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　　今年8月份發(fā)布的《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）提出我國開展藥品上市許可持有人制度試點，簡化轉(zhuǎn)讓審批程序，業(yè)內(nèi)反響強(qiáng)烈，對后續(xù)的制度設(shè)計和操作層面問題也有諸多猜想。下面，筆者就國外成熟的藥品上市許可持有人制度與我國現(xiàn)行藥品注冊管理制度的不同做一分析，以期對該制度的構(gòu)建有所參考。

　 　監(jiān)管理念的差異

　　我國現(xiàn)行藥品注冊是圍繞藥品為中心的行政許可管理，以藥品注冊作為許可的目標(biāo)與終點，缺少全生命周期的藥品安全性、有效性保證觀念，藥品一旦注冊，生產(chǎn)企業(yè)缺乏后續(xù)風(fēng)險監(jiān)測與控制的主動性，藥品上市后很難撤市。

　　而國外成熟的上市許可持有人（以下簡稱MAH）制度關(guān)注的是藥品對于患者的安全有效，是以保證藥品在全生命周期中針對目標(biāo)適應(yīng)證患者的安全性、有效性作為目標(biāo)與終點，MAH有責(zé)任保證藥品風(fēng)險效益平衡，藥品出現(xiàn)風(fēng)險效益不平衡時，MAH有責(zé)任采取風(fēng)險控制措施使其恢復(fù)風(fēng)險效益平衡狀態(tài)，甚至撤市，并可以通過采取風(fēng)險控制的方式使藥品再次達(dá)到風(fēng)險效益平衡，并恢復(fù)上市。也就是說，藥品注冊關(guān)注上市前的行政許可，藥品上市許可持有人制度關(guān)注的是藥品全生命周期的安全性、有效性保證，MAH既要承擔(dān)上市前提交真實完整申請資料的義務(wù)，又要履行上市后持續(xù)不良反應(yīng)（事件）監(jiān)測，甚至停止上市、撤市、恢復(fù)上市。

　　 技術(shù)轉(zhuǎn)讓、委托生產(chǎn)的差異

　　在現(xiàn)行藥品注冊制度下，當(dāng)藥品注冊申請人是或包括藥品生產(chǎn)企業(yè)時才能獲得藥品批準(zhǔn)文號，非藥品生產(chǎn)企業(yè)的新藥申請人只能獲得新藥證書，無法獲得批準(zhǔn)文號，仿制藥申請人只能是藥品生產(chǎn)企業(yè)。在藥品獲得批準(zhǔn)注冊后，技術(shù)轉(zhuǎn)讓只能轉(zhuǎn)給生產(chǎn)企業(yè)，且需要經(jīng)過藥品監(jiān)管部門審批。藥品委托生產(chǎn)的委托方必須是藥品生產(chǎn)企業(yè)，委托生產(chǎn)需要經(jīng)過藥品監(jiān)管部門審批，即技術(shù)轉(zhuǎn)讓、委托生產(chǎn)是獨立的行政許可事項。

　　在國外實行的藥品上市許可制度下，申請人未必是藥品生產(chǎn)企業(yè)，可以是批發(fā)企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)、CRO（醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)），甚至是小公司、個人申報藥品注冊，但申請人未必能成為最終的MAH。因為在申請臨床試驗過程中，以及臨床試驗結(jié)束后可能由于收購、兼并、轉(zhuǎn)讓等申請人發(fā)生變更，上市許可批準(zhǔn)后，申請持有人或MAH也可能發(fā)生變更，應(yīng)提交變更申請。在這種制度模式下，申請人提交的申請中包括CRO、臨床試驗機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)企業(yè)、生產(chǎn)場地（加工、包裝、檢驗等場地）的名稱地址、商標(biāo)、品種信息，并且臨床試驗機(jī)構(gòu)、CRO、藥品生產(chǎn)企業(yè)、生產(chǎn)場地均須在進(jìn)入審評前在監(jiān)管機(jī)構(gòu)登記備案，在審批過程中接受監(jiān)管機(jī)構(gòu)現(xiàn)場核查或檢查。需要特別強(qiáng)調(diào)的是，對制劑審批過程中對原輔料、包裝材料等已經(jīng)在監(jiān)管機(jī)構(gòu)備案的藥品主文件（DMF）連帶審查，并進(jìn)行現(xiàn)場檢查。以上藥用原輔料、制劑生產(chǎn)場地的變更實施是以風(fēng)險為基礎(chǔ)的變更程序，風(fēng)險高的需要提交補(bǔ)充申請才能獲得批準(zhǔn)、風(fēng)險低的不需要審批。

　　總之，藥品上市許可制度下，申請人、申請持有人（MAH）的條件放寬，整個藥品研發(fā)、生產(chǎn)過程的參與方更為復(fù)雜，但所有參與者均在監(jiān)管機(jī)構(gòu)的視野范圍，力求沒有盲點，必須都接受現(xiàn)場檢查，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓和委托生產(chǎn)不再是行政許可事項，因為這些屬于商業(yè)行為，雙方簽訂協(xié)議即可。但是，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的關(guān)注點在于責(zé)任義務(wù)轉(zhuǎn)移，變更后責(zé)任人是誰？也就是新的MAH是誰？監(jiān)管機(jī)構(gòu)對藥品委托生產(chǎn)的關(guān)注點在于，藥品生產(chǎn)過程中場地變更對藥品安全性、有效性的影響程度，也就是生產(chǎn)場地變更是否能保證藥品質(zhì)量與之前一致，并采取對應(yīng)的以風(fēng)險為基礎(chǔ)的監(jiān)管措施。

　 　責(zé)任主體差異

　　現(xiàn)行藥品注冊制度賦予藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)太多的責(zé)任，諸如原料藥審批、輔料審批、臨床試驗審批，以及藥品生產(chǎn)審批、上市后監(jiān)測、頒布藥品標(biāo)準(zhǔn)、審批藥品說明書、技術(shù)轉(zhuǎn)讓審批、委托生產(chǎn)審批、藥品監(jiān)督抽驗。而申請人或申請持有人在藥品全生命周期的各個環(huán)節(jié)都在接受藥品監(jiān)管部門的行政許可，承擔(dān)責(zé)任的主動性缺乏，卻出現(xiàn)與監(jiān)管目標(biāo)不一致的行為，如申報資料造假、未履行藥品不良反應(yīng)（事件）監(jiān)測與報告義務(wù)、未及時修改說明書、出現(xiàn)缺陷產(chǎn)品不主動召回、藥品原輔料等全供應(yīng)鏈前端摻假，且容易引發(fā)申請人或申請持有人以獲得藥品監(jiān)管部門審批為由推卸自身責(zé)任，使得監(jiān)管機(jī)構(gòu)處于社會詬病的風(fēng)口浪尖。

　　在藥品上市許可制度下，MAH是責(zé)任主體，MAH對原輔料、藥品包裝材料質(zhì)量及供應(yīng)商審計負(fù)責(zé)，對臨床試驗數(shù)據(jù)真實性、生產(chǎn)藥品的質(zhì)量、藥品風(fēng)險控制、改進(jìn)藥品標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)識中警示性內(nèi)容修訂、缺陷藥品召回負(fù)責(zé)，通過MAH對制劑最終放行權(quán)的掌控還對藥品檢驗結(jié)果負(fù)責(zé)，也就是對藥品質(zhì)量負(fù)責(zé)。在這一明確的責(zé)任鏈條下，MAH承擔(dān)了保證藥品安全有效的全部責(zé)任，并通過協(xié)議方式與其合作伙伴（如CRO、協(xié)議生產(chǎn)企業(yè)）約定雙方責(zé)任義務(wù)的分擔(dān)。但法律明確規(guī)定，雙方協(xié)議約定的責(zé)任并不能免除MAH和實際生產(chǎn)企業(yè)對消費者的法律責(zé)任。

　 　進(jìn)口藥品與國產(chǎn)藥品注冊差異

　　在現(xiàn)行《藥品管理法》中，藥品注冊分為國產(chǎn)藥品注冊和進(jìn)口藥品注冊，分別適用不同的注冊程序。在國外藥品上市許可持有人制度下，境內(nèi)、境外生產(chǎn)藥品實行同等待遇，但境外生產(chǎn)藥品到境內(nèi)申請上市，必須有本地的MAH，也就是由其在本地承擔(dān)藥品全生命周期的安全性、有效性保證義務(wù)，無論生產(chǎn)場地分散在多少個國家和地區(qū)，境內(nèi)MAH是承擔(dān)責(zé)任的主體。境內(nèi)、境外生產(chǎn)藥品實行相同上市許可制度的基礎(chǔ)在于藥品研發(fā)、生產(chǎn)過程全部參與者的透明化，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于全部參與者的掌控以及現(xiàn)場檢查核查能力。理論上，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)的檢查與對國外場地的檢查都要以國際標(biāo)準(zhǔn)，而非國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)，這與檢查人員的能力和水平關(guān)系密切。同時，境內(nèi)、境外生產(chǎn)藥品的上市申請接受國際多中心臨床試驗數(shù)據(jù)，因此必須從保證境內(nèi)患者的角度去設(shè)定藥品安全性、有效性的審評標(biāo)準(zhǔn)，這也是對現(xiàn)行審批技術(shù)要求的挑戰(zhàn)。

　　藥品上市許可持有人制度不是單一制度，與其他制度相關(guān)聯(lián)，國外的這些經(jīng)驗可供借鑒，但必須結(jié)合我國國情。實施該制度，意味著責(zé)任主體的改變、監(jiān)管理念程序、機(jī)制的創(chuàng)新，更需要全社會對“藥品是風(fēng)險效益平衡”達(dá)成共識。建議上市許可持有人制度的試點應(yīng)面向全社會進(jìn)行廣泛的知識普及和宣傳，保證試點的順利實施，并及時發(fā)現(xiàn)問題，調(diào)整制度設(shè)計，并最終上升為法律。

　?。ㄗ髡邌挝唬?沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院）


相關(guān)評論

　　 構(gòu)建我國MAH制度的關(guān)鍵點

　　對于我國即將試行的上市許可持有人制度，業(yè)內(nèi)反響強(qiáng)烈，有諸多期待，也有諸多擔(dān)心。期待的是這個制度會把申請人條件放寬，批準(zhǔn)文號不再與生產(chǎn)企業(yè)捆綁，技術(shù)轉(zhuǎn)讓更加容易，生產(chǎn)設(shè)施重復(fù)建設(shè)會減少，申報注冊藥品數(shù)量也會減少，審評積壓將隨之緩解。擔(dān)心的是，在現(xiàn)行法律法規(guī)沒有配套的情況下，會出現(xiàn)無法承擔(dān)藥品安全性有效性保證義務(wù)的MAH，可能出現(xiàn)MAH型的皮包公司。

　　第一，上市許可持有人準(zhǔn)入條件問題。

　　從美歐日藥品上市情況看，MAH的主體依然是藥品生產(chǎn)企業(yè)，美國ORANGE BOOK中95%左右的申請持有人是藥品生產(chǎn)企業(yè)，只有少數(shù)的研發(fā)機(jī)構(gòu)、批發(fā)企業(yè)、大學(xué)等等。分析其原因，發(fā)現(xiàn)只有具備承擔(dān)法律法規(guī)中藥品安全性、有效性保證責(zé)任義務(wù)能力的主體才能成為MAH，尤其是全生命周期的安全性、有效性保證能力和最終產(chǎn)品放行能力，無論MAH是否是生產(chǎn)企業(yè)，其都要具備上述能力。那些不具備這些能力的申請人會在申請過程中將研發(fā)成果轉(zhuǎn)讓出去，讓具備能力的申請人成為最終的MAH。我國試行的上市許可持有人制度應(yīng)從制度設(shè)計上避免不具備能力的單位或個人獲得上市許可，可通過增加申請前溝通程序，重點關(guān)注申請人的放行能力和風(fēng)險承擔(dān)能力，提前對不具備能力的申請人給予轉(zhuǎn)讓或可能拒絕受理的建議。

　　第二，完善配套制度為上市許可制度保駕護(hù)航。

　　藥品上市許可制度與原輔料、包裝材料備案制、臨床試驗備案制、場地登記備案等制度具有關(guān)聯(lián)性，MAH作為責(zé)任主體，由其對藥品研發(fā)生產(chǎn)全過程負(fù)責(zé)，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的責(zé)任在于監(jiān)督和指導(dǎo)MAH按法律法規(guī)、指南要求執(zhí)行，并建立虛假申報、違法違規(guī)黑名單制度，而且這個黑名單一定是向全社會公布的黑名單，即建立個人信用的黑名單，這樣更有震懾力。藥品上市許可制度與其他上述制度均突破現(xiàn)行《藥品管理法》的規(guī)定，需要重新修訂相關(guān)法律條款，或獲得全國人大常委會授權(quán)方能順利實施。

　　實施上市許可持有人制度也有賴于《侵權(quán)責(zé)任法》設(shè)定的懲罰性賠償責(zé)任的細(xì)化，特別是對于藥品警示性缺陷的懲罰性賠償條款設(shè)定尤為關(guān)鍵，避免企業(yè)以藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)說明書為由逃避說明書中警示性內(nèi)容修改義務(wù)。同時，《產(chǎn)品責(zé)任法》中對缺陷的界定也應(yīng)與國際接軌，取消以符合標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)定產(chǎn)品缺陷的規(guī)定，改為以不合理危險為唯一判定缺陷標(biāo)準(zhǔn)。這些配套法律雖然不直接規(guī)定MAH責(zé)任義務(wù)，但對于約束MAH作為生產(chǎn)者或銷售者承擔(dān)產(chǎn)品質(zhì)量責(zé)任，承擔(dān)標(biāo)識警示等風(fēng)險控制義務(wù)意義重大，如果沒有這種利益機(jī)制上的制約，MAH逃避藥品安全性有效性保證責(zé)任義務(wù)的可能性就會加大，并最終導(dǎo)致整個制度的失敗。

　　第三,簡化技術(shù)轉(zhuǎn)化審批，實行以風(fēng)險為基礎(chǔ)的生產(chǎn)場地變更審批。

　　實行上市許可持有人制度后，技術(shù)轉(zhuǎn)讓是商業(yè)行為，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)注點不應(yīng)是技術(shù)轉(zhuǎn)讓，而應(yīng)是MAH提交變更申請。美歐日等國上市許可轉(zhuǎn)讓的實質(zhì)是技術(shù)所有權(quán)變更，這也是MAH責(zé)任和義務(wù)的轉(zhuǎn)移和交接。MAH是保證藥品全生命周期的安全性、有效性的責(zé)任人，當(dāng)MAH與生產(chǎn)企業(yè)不是同一法律實體時，生產(chǎn)企業(yè)與MAH是合同關(guān)系。對于上市許可轉(zhuǎn)讓的審批，監(jiān)管機(jī)構(gòu)僅關(guān)注MAH權(quán)利義務(wù)交接和申請資料（含補(bǔ)充申請資料）的全部移交。如果上市許可轉(zhuǎn)讓的同時伴隨其他生產(chǎn)要素的變更，如生產(chǎn)企業(yè)或生產(chǎn)場地變更、說明書變更等，則應(yīng)執(zhí)行以風(fēng)險為基礎(chǔ)的不同復(fù)雜程度的變更程序。因此，美歐日的上市許可轉(zhuǎn)讓申請中不包含其他要素的變更。美國和日本要求上市許可轉(zhuǎn)讓應(yīng)通知監(jiān)管機(jī)構(gòu)，僅有歐盟EMA進(jìn)行審批，審評時限為30日。

　　我國應(yīng)實行類似歐盟的上市許可轉(zhuǎn)讓審批程序，關(guān)注上市許可轉(zhuǎn)讓時間點、受讓人能夠承擔(dān)原MAH所有責(zé)任的能力證明，以及與藥品有關(guān)的所有資料是否全部交接。為避免地方保護(hù)主義干擾上市許可轉(zhuǎn)讓，建議由國家食藥總局統(tǒng)一審批技術(shù)轉(zhuǎn)讓，審評時限為30~60天。如果真正實施上市許可持有人制度,監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)取消委托生產(chǎn)的行政許可事項，改為建立以風(fēng)險為基礎(chǔ)的補(bǔ)充申請程序或年度報告程序。

　　第四，強(qiáng)化MAH藥品全生命周期的安全性、有效性保證義務(wù)。

　　藥品是特殊商品，所有藥品都有風(fēng)險，MAH要保證藥品全生命周期的風(fēng)險效益平衡，MAH應(yīng)履行不良反應(yīng)監(jiān)測報告、持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、修改標(biāo)識、召回缺陷藥品、藥品風(fēng)險效益失衡時采取風(fēng)險控制措施，以及主動撤市等義務(wù)。目前，藥品標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)識均需經(jīng)過監(jiān)管部門批準(zhǔn)方可進(jìn)行，如何避免MAH以監(jiān)管部門批準(zhǔn)為由逃避質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改進(jìn)、標(biāo)識修改，美國FDA的法規(guī)中已經(jīng)建立了MAH“先改后批”的標(biāo)識中警示內(nèi)容修改通道，也建立了多源發(fā)起提議質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂的程序，這些對促進(jìn)MAH承擔(dān)相關(guān)義務(wù)和法律責(zé)任意義重大。同時，上市前后藥品風(fēng)險大于效益情況下，MAH應(yīng)主動采取風(fēng)險控制措施，并把風(fēng)險控制措施作為藥品申請的一部分看待，是維持藥品上市的必要條件。

　　強(qiáng)化MAH的義務(wù)，意味著MAH增加運營成本，甚至影響藥品銷售業(yè)績。對于MAH來說，必須樹立行業(yè)風(fēng)險意識，藥品不是普通商品，不能單純追求經(jīng)濟(jì)利益。MAH應(yīng)遵守基本行業(yè)道德，社會也應(yīng)達(dá)成共識，不要盲目追求藥品質(zhì)優(yōu)價廉，唯此，藥物研發(fā)創(chuàng)新才能進(jìn)入良性循環(huán)。

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