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　　《中國(guó)藥典》2015年版一個(gè)重要變化是，將上一版藥典中藥、化學(xué)藥、生物制品三部分別收載的附錄（凡例、制劑通則、分析方法、指導(dǎo)原則、藥用輔料等）三合一，獨(dú)立成卷作為第四部，制定了統(tǒng)一的技術(shù)要求，解決過(guò)去長(zhǎng)期以來(lái)各部藥典收載的方法、通則重復(fù)收錄，且不協(xié)調(diào)、不統(tǒng)一、不規(guī)范等不足，使分類更加清晰明確，藥典標(biāo)準(zhǔn)更加系統(tǒng)化、規(guī)范化。在日前召開的《中國(guó)藥典》2015年版新聞發(fā)布會(huì)上，國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局科技標(biāo)準(zhǔn)司司長(zhǎng)于軍和國(guó)家藥典委員會(huì)秘書長(zhǎng)張偉如是說(shuō)。

　　 整合規(guī)范完善檢測(cè)方法

　　“《中國(guó)藥典》2015年版四部增修訂工作立足規(guī)范統(tǒng)一、著重完善提高，對(duì)檢測(cè)方法進(jìn)行了整合、規(guī)范和完善，解決原各部之間相同方法要求不統(tǒng)一的問(wèn)題?！眹?guó)家藥典委員會(huì)業(yè)務(wù)綜合處副處長(zhǎng)洪小栩介紹，四部收載的附錄通則總數(shù)為317個(gè)，包括制劑通則38個(gè)，檢測(cè)方法通則240個(gè)，指導(dǎo)原則30個(gè)，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、對(duì)照品9個(gè)，增修訂總數(shù)占通則總數(shù)的56.3%，首次在歸納、驗(yàn)證和規(guī)范的基礎(chǔ)上，完成了藥典各部共性檢測(cè)方法的協(xié)調(diào)與統(tǒng)一。

　　洪小栩表示，制劑通則是按照藥物劑型分類，針對(duì)劑型特點(diǎn)所規(guī)定的統(tǒng)一技術(shù)要求?！吨袊?guó)藥典》2015年版四部將制劑通則實(shí)現(xiàn)全部統(tǒng)一，進(jìn)一步規(guī)范常用劑型的分類和定義，加強(qiáng)共性要求及必要的檢測(cè)項(xiàng)目的修訂，及時(shí)收載成熟的劑型或亞劑型，如新增吸入制劑通則，增強(qiáng)了對(duì)吸入制劑的質(zhì)量控制。

　　通用檢測(cè)方法系各正文品種進(jìn)行相同檢查項(xiàng)目的檢測(cè)時(shí)，所應(yīng)采用的統(tǒng)一的設(shè)備、程序、方法及限度等。在四部的檢測(cè)方法通則中，除擴(kuò)大收載與修訂完善制劑通則及與質(zhì)量相關(guān)的檢測(cè)項(xiàng)目外，還加強(qiáng)了對(duì)藥品標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法、檢測(cè)環(huán)境和檢測(cè)條件規(guī)范的要求，增加了新的成熟可靠方法的應(yīng)用。共整合共性檢測(cè)方法通則63個(gè)，新增27個(gè)檢測(cè)方法通則（包括超臨界流體色譜法、拉曼光譜法、汞和砷元素形態(tài)及其價(jià)態(tài)測(cè)定、抑菌效力檢查法、羥胺殘留量測(cè)定法等），這些不斷完善的檢測(cè)方法使藥品安全性有效性控制全面加強(qiáng)。

　　洪小栩舉例說(shuō)，參照人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）標(biāo)準(zhǔn)，并與國(guó)際要求相統(tǒng)一，四部對(duì)無(wú)菌檢查法和微生物限度法進(jìn)行了整合和修訂，并兼顧了生物制品的部分特殊性。修訂后的微生物限度檢查法拆分成3個(gè)通則，即微生物計(jì)數(shù)法、控制菌檢查法、非無(wú)菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)了與國(guó)外藥典檢測(cè)方法的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。

　　《中國(guó)藥典》2015年版進(jìn)一步加強(qiáng)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)的制定，補(bǔ)充和完善了主要檢測(cè)方法應(yīng)用指導(dǎo)原則，并加強(qiáng)在藥品生產(chǎn)、流通、儲(chǔ)運(yùn)等各環(huán)節(jié)的技術(shù)指導(dǎo)原則，全面控制藥品質(zhì)量。洪小栩介紹，四部新增指導(dǎo)原則15個(gè)，包括生物樣品定量分析方法驗(yàn)證、藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制、基于基因芯片藥物評(píng)價(jià)技術(shù)、中藥材DNA條形碼分子鑒定、微生物鑒定等指導(dǎo)原則。這些技術(shù)指導(dǎo)原則的建立，將有助于強(qiáng)化生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量控制理念，指導(dǎo)企業(yè)完善質(zhì)量控制，引導(dǎo)其全面、深入開展藥品研制工作。如“中藥有害殘留物限量制定指導(dǎo)原則”，引導(dǎo)企業(yè)科學(xué)合理制定限度指標(biāo)；“藥品晶型研究及晶型質(zhì)量控制指導(dǎo)原則”，指導(dǎo)企業(yè)開展晶型藥物對(duì)藥品有效性的研究等等。此外，四部中首次納入“國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備”“藥包材”以及“藥用玻璃容器”等指導(dǎo)原則，形成了涵蓋原料藥及其制劑、藥用輔料、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、藥包材的藥品標(biāo)準(zhǔn)體系。

　 　擴(kuò)大先進(jìn)檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用

　　氣相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法、高效液相色譜-電感耦合等離子質(zhì)譜法、超臨界流體色譜法、臨界點(diǎn)色譜法、粉末X射線衍射法等用于藥物質(zhì)量分析；采用毛細(xì)管電泳分析用于檢測(cè)重組單克隆抗體產(chǎn)品分子大小異構(gòu)體，采用高效液相色譜法用于檢測(cè)抗毒素抗血清制品分子大小分布……在《中國(guó)藥典》2015年版中，一個(gè)個(gè)新增的先進(jìn)檢測(cè)技術(shù)映入了記者的眼簾。

　　國(guó)家藥典委員會(huì)理化分析專業(yè)委員會(huì)主任委員、清華大學(xué)羅國(guó)安教授告訴記者，《中國(guó)藥典》2015年版四部的一個(gè)主要變化就是擴(kuò)大了現(xiàn)代分析技術(shù)的應(yīng)用，進(jìn)一步將先進(jìn)、成熟的檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用到藥品檢驗(yàn)中，為藥品的安全性、有效性和質(zhì)量控制提供了有效的檢測(cè)手段。

　　同時(shí)，還建立了靈敏度高、專屬性強(qiáng)、穩(wěn)定性好的檢測(cè)方法，以加強(qiáng)對(duì)藥品安全性的控制。羅國(guó)安舉例說(shuō)，如對(duì)二氧化硫殘留量的檢測(cè)增加離子色譜法和氣相色譜法，以進(jìn)一步提高二氧化硫檢測(cè)的靈敏度；為加強(qiáng)對(duì)中藥材殘留農(nóng)藥的控制，防止在中藥材種植過(guò)程中隨意濫用農(nóng)藥，保障中藥的安全性，通過(guò)方法適用性研究，完善了原有的氣相色譜法，將農(nóng)藥殘留檢測(cè)種類由原來(lái)的只能檢測(cè)9種增加到可以檢測(cè)22種，并建立氣相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法和液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法，將可檢農(nóng)藥殘留種類能力提高到229種；采用高效液相色譜法-質(zhì)譜聯(lián)用法，檢測(cè)中藥材中真菌霉素殘留量，檢測(cè)種類由原來(lái)的4種提高至11種，提高了檢測(cè)的穩(wěn)定性和可靠度；對(duì)溶出度和釋放度測(cè)定法合并，在籃法、槳法和小杯法的基礎(chǔ)上，增加了槳碟法和轉(zhuǎn)筒法，不僅為加強(qiáng)質(zhì)量控制提供更多檢測(cè)方法的選擇，以滿足檢測(cè)實(shí)際的需要，也提高了檢測(cè)的有效性、專屬性、準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性?！岸ㄟ^(guò)收載這些先進(jìn)的分析技術(shù)，最終將引導(dǎo)企業(yè)采用專屬性更強(qiáng)、靈敏度更高、穩(wěn)定性更好、效率更高的檢測(cè)方法”。

　　羅國(guó)安還介紹，《中國(guó)藥典》2015年版四部的另一個(gè)變化，則是檢測(cè)技術(shù)儲(chǔ)備顯著加強(qiáng)，充分彰顯了新版藥典的科學(xué)性、先進(jìn)性、規(guī)范性和適用性，對(duì)強(qiáng)化藥品檢測(cè)手段、嚴(yán)格藥品質(zhì)量控制將發(fā)揮重要作用。例如，建立了中藥材DNA條形碼分子鑒別、色素測(cè)定法、中藥中真菌毒素測(cè)定法、近紅外分光光度法、基因芯片的藥物評(píng)價(jià)技術(shù)等指導(dǎo)方法；增訂了微粒制劑、多晶型藥物控制技術(shù)、中藥有害殘留物限量制定等指導(dǎo)原則，在新版藥典品種項(xiàng)下雖然暫未要求上述檢測(cè)要求，但作為檢測(cè)技術(shù)儲(chǔ)備，為今后藥品檢定項(xiàng)目的增訂、限定標(biāo)準(zhǔn)的制定、引導(dǎo)和規(guī)范新藥和已上市藥物的質(zhì)量研究奠定了基礎(chǔ)，為藥品研發(fā)和安全評(píng)價(jià)提供了重要手段，也將對(duì)不規(guī)范的藥品生產(chǎn)行為形成強(qiáng)大的威懾作用。

　　當(dāng)然，“增修訂工作既要體現(xiàn)我國(guó)當(dāng)前醫(yī)藥工業(yè)的生產(chǎn)及產(chǎn)品檢測(cè)水平，又要反映當(dāng)今國(guó)際藥品質(zhì)量控制技術(shù)和方法的發(fā)展成果?！绷_國(guó)安表示，因此，《中國(guó)藥典》2015年版在檢測(cè)方法上，并非一味求“新”，而是采取常用檢測(cè)技術(shù)和先進(jìn)檢測(cè)技術(shù)并舉的方式，逐步推動(dòng)我國(guó)檢測(cè)技術(shù)的升級(jí)，提升質(zhì)量控制水平。如在二氧化硫殘留量測(cè)定法中，既保留傳統(tǒng)的滴定法，也收載了離子色譜法和氣相色譜法，既滿足現(xiàn)有質(zhì)控的需求，也為部分產(chǎn)品檢驗(yàn)的適用性提供其他成熟檢測(cè)方法，同時(shí)也為今后進(jìn)一步提升質(zhì)控要求拓展了空間。

　　 顯著提升藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)

　　“藥用輔料是生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑，其水平反映了制劑的水平?！焙樾¤蚋嬖V記者，《中國(guó)藥典》2015年版在藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)制定方面取得了顯著進(jìn)展，輔料的品種收載以及質(zhì)控水平和安全性有較大提升。

　　“《中國(guó)藥典》2015年版的重要亮點(diǎn)之一是顯著增加了藥用輔料品種的數(shù)量，不斷豐富了藥用輔料的種類，做到了安全性控制要求基本與國(guó)際接軌，實(shí)現(xiàn)了制劑常用輔料更加可控?！眹?guó)家藥典委員會(huì)藥用輔料與藥包材專業(yè)委員會(huì)副主任委員、中國(guó)藥科大學(xué)涂家生教授表示，四部新增藥用輔料品種139個(gè)，修訂95個(gè)，收載總數(shù)達(dá)270個(gè)，收載品種增長(zhǎng)105%。很多基本藥物中的輔料都被新收載，覆蓋面廣泛。比如，收載了聚山梨酯80(供注射用)、聚乙二醇300、聚乙二醇400以及可溶性淀粉、二氧化碳、活性炭等適用范圍廣泛的輔料。聚山梨酯80（供注射用）是注射劑特別是中藥注射劑的重要輔料，而過(guò)去使用的是大量化工級(jí)聚山梨酯80，雜質(zhì)多，成分不清楚，工藝可控性差，質(zhì)量不穩(wěn)定，副反應(yīng)大等，聚山梨酯80（供注射用）質(zhì)量大大提升，安全性更高，這無(wú)疑將大大提高使用該輔料的注射劑制品的質(zhì)量。二氧化碳是重要的用于保護(hù)藥物不被氧化的惰性氣體，以前無(wú)藥用標(biāo)準(zhǔn)，很多試劑級(jí)二氧化碳被使用，因可能混入毒性氣體硫化氫、二氧化硫等，危害大?；钚蕴渴侵匾某裏嵩⒅鸀V、脫色助劑，用于注射劑，但注明要除去，以前沒有被重視，藥典中未收載。其實(shí)活性炭中有許多成分，其吸附能力和細(xì)菌內(nèi)毒素的負(fù)荷等影響藥品質(zhì)量，有些企業(yè)甚至直接用使用過(guò)、回收的活性炭。按照此次收載的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)不合理使用活性炭的情況將得到有效遏制，注射劑的質(zhì)量有望得以提高。新收載的可溶性淀粉是顆粒劑中廣泛使用的輔料，價(jià)格便宜，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，用于我國(guó)很多基本藥物中。然而在生產(chǎn)過(guò)程中，存在還原性雜質(zhì)清洗不徹底的情況，大部分都在300ppm以上，與國(guó)外差距大（國(guó)外不得超過(guò)50ppm）。此次確定還原性物質(zhì)不得過(guò)250ppm，未來(lái)向不得過(guò)50ppm發(fā)展，以保證顆粒劑、中藥顆粒劑的質(zhì)量。同時(shí)，由于顆粒劑往往用于兒童，對(duì)于保證兒童用藥安全也具有普遍性意義。

　　洪小栩也補(bǔ)充說(shuō)：“我國(guó)藥品生產(chǎn)常用的藥用輔料近600余種，《中國(guó)藥典》2010年版收載的藥用輔料只占常用輔料的不到20%，而在《中國(guó)藥典》2015年版中，這一比例提高到近49%?！?

　　與此同時(shí)，藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)水平也呈現(xiàn)整體提升。涂家生指出，《中國(guó)藥典》2015年版不僅強(qiáng)化了對(duì)藥用輔料的安全性控制，更加注重對(duì)輔料功能性的控制要求。在藥用輔料的正文中針對(duì)特定用途設(shè)置了適宜的功能性指標(biāo)，同一輔料按功能性指標(biāo)不同建立了不同規(guī)格，如泊洛沙姆、聚乙二醇、聚山梨酯都有多規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，以滿足制劑生產(chǎn)的不同需求，也使得藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)了系列化。

　　涂家生強(qiáng)調(diào)，《中國(guó)藥典》2015年版還加強(qiáng)了可供注射用藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的制定。四部共收載可用于注射用的藥用輔料品種為23個(gè)，而《中國(guó)藥典》2010年版僅收載兩個(gè)品種。丙二醇、聚山梨酯80、活性炭等常用的可供注射用藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的制定和收載，對(duì)提升注射劑等高風(fēng)險(xiǎn)藥品的安全性將發(fā)揮巨大作用。比如，活性炭（供注射用）標(biāo)準(zhǔn)在原有藥用炭的基礎(chǔ)上，對(duì)鐵鹽、鋅鹽、吸著力等項(xiàng)目做了修訂，增加了硫化物、氰化物、乙醇溶解物質(zhì)、熒光物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度、無(wú)菌等項(xiàng)目。新的標(biāo)準(zhǔn)不僅加強(qiáng)了對(duì)活性炭中雜質(zhì)的控制，也對(duì)吸著力等功能性指標(biāo)做了加強(qiáng)，這不僅有助于提升注射用活性炭的質(zhì)量，也可防止注射劑生產(chǎn)中活性炭反復(fù)使用的情況，而細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度、無(wú)菌項(xiàng)目的增加則有助于降低注射劑的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

　　此外，鑒于制劑的多樣性和復(fù)雜性和藥用輔料使用的廣泛性，《中國(guó)藥典》2015年版強(qiáng)化了藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的適用性研究和驗(yàn)證。涂家生介紹，其中明確規(guī)定制劑生產(chǎn)企業(yè)使用的藥用輔料即使符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，也應(yīng)進(jìn)行藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的適用性驗(yàn)證。藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)適用性驗(yàn)證應(yīng)充分考慮輔料的來(lái)源、工藝，以及制備制劑特點(diǎn)、給藥途徑、使用人群以及使用劑量等相關(guān)因素的影響。涂家生表示，《中國(guó)藥典》2015年版引導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行輔料適用性研究，目的就是更合理、更安全地使用藥用輔料。

　　涂家生指出，《中國(guó)藥典》2015年版藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的增訂和完善，極大提升了藥用輔料的質(zhì)量水平，彌補(bǔ)了當(dāng)前我國(guó)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)短缺的問(wèn)題，對(duì)提高藥品質(zhì)量，保障藥用輔料關(guān)聯(lián)審批制度的順利執(zhí)行，推進(jìn)我國(guó)藥用輔料行業(yè)快速健康發(fā)展必將產(chǎn)生重要而深遠(yuǎn)的影響。

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