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　　近年來，醫(yī)療器械產(chǎn)品功能日趨豐富，產(chǎn)品設(shè)計(jì)日趨復(fù)雜，對(duì)醫(yī)療器械法規(guī)和監(jiān)管的要求也越來越高。醫(yī)療器械的監(jiān)管主要包括上市前監(jiān)管和上市后監(jiān)管，全面覆蓋醫(yī)療器械全生命周期，包括研發(fā)、臨床試驗(yàn)、注冊(cè)、市場(chǎng)準(zhǔn)入、銷售等流程。目前中國、美國、歐盟、日本等都建立了較為完善的醫(yī)療器械監(jiān)管體系，但也略有差異。針對(duì)近年來發(fā)展迅速的藥械組合產(chǎn)品，各國在法規(guī)和監(jiān)管方面也有一些特殊的要求。

　　美國：發(fā)布一系列指南文件

　　美國聯(lián)邦法規(guī)第21卷（21 CFR part3.2）中明確給出了藥械組合產(chǎn)品（combination product）的定義——藥械組合產(chǎn)品是指由藥物和器械，生物制品和器械，藥物和生物制品，或由藥物、器械和生物制品組成的產(chǎn)品。

　　針對(duì)藥械組合產(chǎn)品，美國食品藥品管理局（FDA）頒布了一系列指南，如現(xiàn)有良好生產(chǎn)規(guī)范要求、新型組合產(chǎn)品的早期發(fā)展考慮、結(jié)合產(chǎn)品的上市后安全報(bào)告等。其中主要的指南文件如下：

　　其一，《行業(yè)和FDA職員指南：對(duì)組合產(chǎn)品的CGMP要求》（《Guidance for Industry and FDA Staff: Current Good Manufacturing Practice Requirements for Combination Products》）。該指南的核心是要求企業(yè)提供保證適宜設(shè)計(jì)、監(jiān)測(cè)、生產(chǎn)流程和工廠設(shè)備控制的系統(tǒng)，包括建立適宜的質(zhì)量管理體系，基于適宜的原材料建立生產(chǎn)和過程控制程序，開展產(chǎn)品質(zhì)量偏差的調(diào)查和分析等。藥品CGMP、醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系法規(guī)（QSR 820）、生物制劑CGMP，以及細(xì)胞、組織制品（HCT/P）的良好操作規(guī)范對(duì)保證產(chǎn)品質(zhì)量提出了最低要求。對(duì)于藥械組合產(chǎn)品制造商而言，既需要滿足藥物CGMP的要求，也要滿足醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系法規(guī)的要求。

　　其二，《行業(yè)和FDA職員的組合產(chǎn)品的上市前路徑指導(dǎo)原則》（《Principles of

　　Premarket Pathways for Combination Products Guidance for Industry and FDA Staff》）。對(duì)于藥械組合產(chǎn)品而言，其藥物、器械、生物各成分仍需遵循各類別的法規(guī)要求。而組合產(chǎn)品又屬于獨(dú)立的類別，也有其特有的法規(guī)要求，其法規(guī)要求源于藥物、器械、生物的基本法規(guī)要求。因此，該指導(dǎo)原則規(guī)定，組合產(chǎn)品上市前對(duì)產(chǎn)品安全性與有效性的要求分別來源于其組分的要求。具體來說，對(duì)于器械主導(dǎo)的組合產(chǎn)品，依據(jù)其產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分類有上市前批準(zhǔn)申請(qǐng)（PMA）、新產(chǎn)品分類請(qǐng)求（De Novo）和510（k）三種申報(bào)路徑；對(duì)于藥物主導(dǎo)的組合產(chǎn)品，有新藥申請(qǐng)（NDA）和簡(jiǎn)易新藥申請(qǐng)（ANDA）兩種路徑。器械主導(dǎo)的產(chǎn)品由FDA醫(yī)療器械與放射健康中心（CDRH）進(jìn)行主要評(píng)審，同時(shí)，對(duì)于藥物部分咨詢藥品評(píng)價(jià)研究中心（CDER）；而以藥物為主導(dǎo)的組合產(chǎn)品則由CDER承擔(dān)主要研究評(píng)價(jià)責(zé)任。

　　其三，《組合產(chǎn)品設(shè)計(jì)及開發(fā)中人因研究及相關(guān)臨床研究考慮》（《Human Factors

　　Studies and Related Clinical Study Considerations in Combination Product Design and Development》）。一般而言，人因研究用于評(píng)價(jià)產(chǎn)品的用戶界面。對(duì)于醫(yī)療器械而言，人因工程和可用性對(duì)于最大限度地確保使用中的安全性和有效性起到關(guān)鍵作用。作為風(fēng)險(xiǎn)分析的一部分，器械制造商應(yīng)該識(shí)別和分析潛在的使用相關(guān)危害，包含相似產(chǎn)品報(bào)告的誤操作經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于藥物產(chǎn)品而言，減少使用相關(guān)危害的目標(biāo)體現(xiàn)在藥物配方的過程及數(shù)據(jù)、產(chǎn)品質(zhì)量保證、藥物風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)和藥物質(zhì)量管理體系原則中。藥物開發(fā)的過程需要考慮用戶界面和因子，以減少用藥錯(cuò)誤的發(fā)生。對(duì)于藥械組合產(chǎn)品而言，器械的設(shè)計(jì)控制要求和藥物開發(fā)預(yù)期均適用于組合產(chǎn)品。因此，評(píng)價(jià)組合產(chǎn)品時(shí)，如需要，應(yīng)在人因研究中評(píng)價(jià)產(chǎn)品用戶界面的設(shè)計(jì)，確保與使用相關(guān)的危害能被消除或降低，以減少不良事件和用藥錯(cuò)誤的發(fā)生。

　　此外，F(xiàn)DA針對(duì)具體藥械組合產(chǎn)品，也會(huì)發(fā)布相關(guān)行業(yè)指南。例如，針對(duì)心血管藥物洗脫支架就發(fā)布了《血管內(nèi)支架及其輸送系統(tǒng)的非臨床工業(yè)測(cè)試和推薦標(biāo)識(shí)》和《冠脈藥物洗脫支架-非臨床及臨床研究》兩項(xiàng)行業(yè)指南。其中，《冠脈藥物洗脫支架-非臨床及臨床研究》簡(jiǎn)單介紹了研究用器械豁免申請(qǐng)（IDE）和PMA申請(qǐng)的要求以及主文檔要求，明確藥物洗脫支架開發(fā)中支架、輸送系統(tǒng)、涂層、藥物等的考慮點(diǎn)，對(duì)工程評(píng)價(jià)、生物相容性、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)給出了指南性建議，簡(jiǎn)要介紹制造過程要求，如滅菌、包裝、穩(wěn)定性試驗(yàn)的要求等，并對(duì)藥械組合產(chǎn)品的臨床評(píng)估給出指南要求。

　　歐盟：向相關(guān)藥品管理部門咨詢

　　目前歐盟對(duì)于藥械組合產(chǎn)品并沒有明確定義。對(duì)于含藥醫(yī)療器械，根據(jù)歐盟《醫(yī)療器械指令》2007年修訂版（MDD），如果醫(yī)療器械中含有藥品，認(rèn)證機(jī)構(gòu)將根據(jù)有關(guān)規(guī)定就其中的藥品向產(chǎn)品生產(chǎn)國藥品管理部門進(jìn)行咨詢，要求其依據(jù)歐盟關(guān)于藥品的指令65/65/EEC對(duì)該藥品安全性、質(zhì)量及有效性進(jìn)行評(píng)審，主要包括藥品在器械中達(dá)到預(yù)期功能的作用機(jī)制、藥品成分的穩(wěn)定性及其發(fā)揮作用時(shí)潛在的風(fēng)險(xiǎn)等。生產(chǎn)國藥品管理部門將評(píng)審意見反饋給認(rèn)證機(jī)構(gòu)后，認(rèn)證機(jī)構(gòu)會(huì)結(jié)合器械認(rèn)證情況對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行總體評(píng)價(jià)，并將最終是否通過認(rèn)證的決定告知生產(chǎn)國藥品管理部門。另外，藥械組合產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)需符合歐盟臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則MEDDEV 2.7.1.的要求；包含原料藥的質(zhì)量體系審核則需依據(jù)MDD的Article 11進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。

　　在注冊(cè)審批方面，歐盟要求制造商在申報(bào)技術(shù)資料中聲明含藥醫(yī)療器械中所含藥物的作用，以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，提供藥物活性相關(guān)成分的信息，以及藥物和醫(yī)療器械組合的生產(chǎn)過程描述，包括初始原料、生產(chǎn)過程和最終產(chǎn)品檢測(cè)等。還需證明藥物在醫(yī)療器械有效期內(nèi)可保持其預(yù)期的功能，應(yīng)考慮到制造商推薦的儲(chǔ)存條件、潛在的與其他材料的相互作用、可能出現(xiàn)的降解等因素。非臨床評(píng)價(jià)需囊括藥效、藥代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)研究等。

　　針對(duì)心血管藥械組合產(chǎn)品，歐盟也發(fā)布了具體標(biāo)準(zhǔn)《BS EN ISO 12417-1:2015》。該標(biāo)準(zhǔn)僅針對(duì)VDDCP產(chǎn)品，其定義為包含一種或多種活性藥物成分的血管內(nèi)醫(yī)療器械。此類產(chǎn)品應(yīng)用于腹動(dòng)脈、下腔靜脈分支、頸動(dòng)脈、冠脈、股動(dòng)脈、腎臟等其他動(dòng)脈或靜脈血管。從設(shè)計(jì)屬性而言，VDDCP產(chǎn)品既需要滿足器械部分的相關(guān)要求（如機(jī)械性能），又要滿足藥物性能的相關(guān)要求（藥物含量、藥物分布和藥物釋放等）。

　　日本：重視組合產(chǎn)品的屬性界定

　　日本的《組合產(chǎn)品申請(qǐng)審批規(guī)定》（《Handling of Marketing Application for Combination Products》）中將藥械組合產(chǎn)品定義為：已按獨(dú)立的藥品、醫(yī)療器械或者細(xì)胞組織工程學(xué)產(chǎn)品類別批準(zhǔn)上市，由其中兩種及以上的藥品、醫(yī)療器械或者細(xì)胞組織工程學(xué)產(chǎn)品組合而形成的產(chǎn)品，包括集合產(chǎn)品（Set products）和成套產(chǎn)品（Kit products）。集合產(chǎn)品是指構(gòu)成組合產(chǎn)品的藥品、醫(yī)療器械或細(xì)胞組織工程學(xué)產(chǎn)品是可分離且可獨(dú)立上市的，厚生勞動(dòng)省只接受具有臨床必要性的集合產(chǎn)品，所以在提交申請(qǐng)時(shí)需要指明其臨床必要性；成套產(chǎn)品是包括混合注射溶液所用的工具的產(chǎn)品組合。

　　日本醫(yī)療器械法規(guī)中對(duì)部分藥械組合產(chǎn)品的屬性界定進(jìn)行了舉例，預(yù)充注射液、吸入劑等產(chǎn)品按藥品申報(bào)；藥物洗脫支架、涂層導(dǎo)管等按醫(yī)療器械申報(bào)。

　　在藥械組合產(chǎn)品的屬性界定方面，厚生勞動(dòng)省規(guī)定組合產(chǎn)品的種類應(yīng)當(dāng)根據(jù)其主要功能與用途劃分為藥品、醫(yī)療器械或者細(xì)胞組織工程學(xué)產(chǎn)品；當(dāng)類別判斷產(chǎn)生爭(zhēng)議時(shí)，應(yīng)當(dāng)咨詢厚生勞動(dòng)省的評(píng)價(jià)與注冊(cè)部門（Evaluation and Lisence Division）或藥品與食品安全局（PFSB）的醫(yī)療器械及細(xì)胞組織工程學(xué)產(chǎn)品辦公室。組合產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)根據(jù)其屬性界定結(jié)果，按單種藥品、醫(yī)療器械或細(xì)胞組織工程學(xué)產(chǎn)品向相關(guān)部門遞交臨床試驗(yàn)或上市申請(qǐng)。不同類別組合產(chǎn)品的生產(chǎn)者需要取得不同的執(zhí)照或?qū)徟J(rèn)證材料，并且按各自不同的標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)。例如，藥品類需要遵守GMP；醫(yī)療器械類與細(xì)胞組織工程學(xué)類產(chǎn)品需要遵從QMS（醫(yī)療器械與體外診斷藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)條例）。組合產(chǎn)品的不良反應(yīng)/事件及療效報(bào)告應(yīng)當(dāng)由臨床試驗(yàn)申請(qǐng)人提交。組合產(chǎn)品的上市后監(jiān)測(cè)應(yīng)由該產(chǎn)品的上市許可持有人負(fù)責(zé)進(jìn)行，并且需要根據(jù)組合產(chǎn)品的類別按不同申報(bào)程序進(jìn)行。

　　以心血管藥物洗脫支架為例，厚生勞動(dòng)省在器械評(píng)價(jià)以及藥物穩(wěn)定性驗(yàn)證方面有具體的標(biāo)準(zhǔn)指南，如Handling of Approval Applications for Coronary Stents等，其中在藥物穩(wěn)定驗(yàn)證方面也基本與國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）相關(guān)指南一致。

　　中國：開展科學(xué)高效的聯(lián)合審評(píng)

　　我國對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行分類管理，按照風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)由低到高分為三類，并對(duì)產(chǎn)品實(shí)行上市前備案或?qū)徟?cè)制度。針對(duì)藥械組合產(chǎn)品，以藥品作用為主的組合產(chǎn)品，申報(bào)藥品注冊(cè)，由國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心牽頭審評(píng)；以醫(yī)療器械作用為主的組合產(chǎn)品（以下簡(jiǎn)稱“含藥器械”），申報(bào)醫(yī)療器械注冊(cè)，由國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心牽頭審評(píng)。需要聯(lián)合審評(píng)的藥械組合產(chǎn)品，注冊(cè)申報(bào)資料中相應(yīng)部分由牽頭審評(píng)中心轉(zhuǎn)交協(xié)作審評(píng)中心同步進(jìn)行審評(píng)。

　　根據(jù)2002年國家藥品監(jiān)管部門發(fā)布的《關(guān)于規(guī)范磁療和含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品監(jiān)督管理的通知》，含藥醫(yī)療器械被確定為第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品，并規(guī)定申請(qǐng)?jiān)擃惍a(chǎn)品注冊(cè)的企業(yè)應(yīng)提供該類產(chǎn)品含藥及不含藥的療效對(duì)比報(bào)告，且所含藥品應(yīng)取得藥品注冊(cè)證。

　　針對(duì)上市前注冊(cè)審批環(huán)節(jié)，2009年原國家食品藥品監(jiān)管局發(fā)布的《含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則》規(guī)定了含藥器械注冊(cè)申報(bào)資料中需增加的內(nèi)容，如：在技術(shù)報(bào)告中需明確含藥器械描述、藥物來源、質(zhì)量要求及相關(guān)信息，保證藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性；考慮到含藥器械中藥物載體材料直接與藥物接觸，載體材料質(zhì)量的變化直接影響產(chǎn)品的最終性能，需明確含藥器械中藥物載體的來源及質(zhì)量要求；生產(chǎn)者需在技術(shù)報(bào)告中提供藥物的藥學(xué)、藥理毒理、藥代動(dòng)力學(xué)等研究資料綜述和已上市藥物的臨床不良反應(yīng)綜述。

　　在生產(chǎn)和經(jīng)營監(jiān)管方面，國家藥品監(jiān)管部門頒布了一系列規(guī)章，如《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《醫(yī)療器械經(jīng)營監(jiān)督管理辦法》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》等，明確了醫(yī)療器械生產(chǎn)經(jīng)營中的監(jiān)督管理要求，以規(guī)范醫(yī)療器械生產(chǎn)經(jīng)營行為，保證醫(yī)療器械安全、有效。

　　我國也有部分指導(dǎo)原則中包含了針對(duì)特定藥械組合產(chǎn)品的特殊要求，如《中心靜脈導(dǎo)管產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。針對(duì)涂層特性或藥物浸漬特性，該指導(dǎo)原則補(bǔ)充了特殊要求，如需列明涂層化學(xué)成分、純度和比例信息。若涂層中包含藥物，需提供藥物在生產(chǎn)國或我國的藥品注冊(cè)證并對(duì)藥物安全性進(jìn)行研究。資料中應(yīng)包括藥物名稱、劑量、劑型信息；藥物與器械材料的兼容性；給藥途徑、給藥劑量、藥物劑型、藥物貯存條件若發(fā)生改變，對(duì)人體所產(chǎn)生的影響等。（作者/華南理工大學(xué)醫(yī)療器械研究檢驗(yàn)中心技術(shù)顧問 樊鉑）

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