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　　真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real-World Data，RWD）是患者使用醫(yī)療器械安全性及有效性的重要證據(jù)來(lái)源之一。臨床試驗(yàn)在發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)事件方面存在固有的局限性，通常情況下，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)缺乏普遍性，無(wú)法完全獲取使用醫(yī)療器械人群的有效和安全狀況，對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的分析，如醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)、醫(yī)保支付數(shù)據(jù)、疾病登記數(shù)據(jù)、公共衛(wèi)生監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，已經(jīng)變得更加普遍。本文主要對(duì)美國(guó)FDA醫(yī)療器械真實(shí)世界數(shù)據(jù)政策法規(guī)、具體應(yīng)用實(shí)踐與監(jiān)管決策進(jìn)行研究，為我國(guó)醫(yī)療器械真實(shí)性研究提出相關(guān)建議。

　　FDA真實(shí)世界研究政策法規(guī)概述

　　2016年12月，美國(guó)國(guó)會(huì)簽署《21世紀(jì)治愈法》（The 21st Century Cures Act of 2016，以下簡(jiǎn)稱(chēng)《治愈法》），該法案的目標(biāo)之一是使臨床試驗(yàn)“現(xiàn)代化”，包括安全性和有效性數(shù)據(jù)的積累和分析方法。臨床試驗(yàn)“現(xiàn)代化”將通過(guò)FDA制定的醫(yī)療產(chǎn)品的新政策來(lái)實(shí)現(xiàn)。2017年7月，F(xiàn)DA頒布《采用真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械的法規(guī)決策》草案，該草案被認(rèn)為是FDA對(duì)真實(shí)世界證據(jù)用于醫(yī)療器械法規(guī)決策的表態(tài)。2018年12月6日，F(xiàn)DA啟動(dòng)了一項(xiàng)新計(jì)劃，即真實(shí)世界證據(jù)（Real-World Evidence，RWE）計(jì)劃，以促進(jìn)RWE的使用，并作為藥物和醫(yī)療器械監(jiān)管決策過(guò)程的一部分。

　　RWD是指從各種來(lái)源定期收集涉及患者健康狀況的醫(yī)療服務(wù)有關(guān)的數(shù)據(jù)，包括來(lái)自醫(yī)院信息系統(tǒng)的數(shù)據(jù)、醫(yī)保支付數(shù)據(jù)、疾病登記處的數(shù)據(jù)、移動(dòng)設(shè)備健康監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)以及從其他來(lái)源收集的數(shù)據(jù)。該計(jì)劃支持RWD用于醫(yī)療產(chǎn)品的新適應(yīng)癥或支持上市后研究，框架文件包括：真實(shí)世界證據(jù)RWE和真實(shí)世界數(shù)據(jù)RWD的定義；目前在安全性和有效性監(jiān)管研究和非監(jiān)管研究中使用RWD生成證據(jù)；將RWE用于非監(jiān)管目的以評(píng)估治療方案的有效性試驗(yàn)案例；數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)劃。

　　醫(yī)療器械真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用案例

　　真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于上市后研究

　　醫(yī)療器械產(chǎn)品安全問(wèn)題的早期預(yù)警至關(guān)重要，醫(yī)療器械警戒的任務(wù)是收集、評(píng)估、持續(xù)監(jiān)測(cè)和預(yù)防與醫(yī)療器械相關(guān)的不良事件。目前，醫(yī)療器械警戒的應(yīng)用仍然有限，通過(guò)不良事件監(jiān)測(cè)系統(tǒng)上報(bào)的數(shù)據(jù)較少，醫(yī)療器械不良事件術(shù)語(yǔ)及標(biāo)準(zhǔn)尚需進(jìn)一步規(guī)范?；谏鲜鲈?，通過(guò)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)的醫(yī)療器械安全性信息比較有限。目前，一些醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)開(kāi)始收集社交軟件數(shù)據(jù)作為真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行上市后研究。例如，節(jié)育器產(chǎn)品的上市后真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究。根據(jù)FDA統(tǒng)計(jì)，Essure節(jié)育器是通過(guò)MedWatcher應(yīng)用程序報(bào)告不良事件最多的產(chǎn)品。MedWatcher是一款由Epidemico公司和FDA下屬的設(shè)備儀器與放射健康中心打造的應(yīng)用程序，消費(fèi)者可以通過(guò)該程序向FDA提交不良事件或直接發(fā)布到社交媒體。截止到2015年6月，F(xiàn)DA收到的3290份MedWatcher報(bào)告中有2600份涉及Essure節(jié)育器。Essure最初于2002年由美國(guó)FDA獲得批準(zhǔn)，該產(chǎn)品在臨床試驗(yàn)階段報(bào)告了幾種不良事件，其中前五名分別為抽筋、疼痛、惡心/嘔吐、頭暈和出血/斑點(diǎn)；后期通過(guò)真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究得出排名前五位的不良事件是背痛、腹痛/痙攣、性交困難（性交疼痛）、疼痛不適和痛經(jīng)。結(jié)果表明，產(chǎn)品上市后不良事件的發(fā)生概率與臨床試驗(yàn)期間收集的數(shù)據(jù)存在一定差異。

　　真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于兒科醫(yī)療器械審評(píng)

　　近年來(lái)，F(xiàn)DA在立法和監(jiān)管方面進(jìn)行改革以鼓勵(lì)兒科醫(yī)療器械的開(kāi)發(fā)，但每年只有少數(shù)兒科器械產(chǎn)品申請(qǐng)F(tuán)DA審評(píng)與審批。FDA在對(duì)兒科器械審評(píng)審批中發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)兒科醫(yī)療器械是在18歲及以上患者的臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上批準(zhǔn)的，其適應(yīng)癥通常僅限于年齡較大的兒童。兒科醫(yī)療器械產(chǎn)品缺乏的原因主要是使用證據(jù)不足，而RWD研究是解決證據(jù)缺乏的有效方式。RWD可以支持多種不同類(lèi)型的研究，例如，利用臨床護(hù)理過(guò)程中的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性研究，從而支持產(chǎn)品授權(quán)。在適當(dāng)?shù)那闆r下，可將回顧性數(shù)據(jù)用作前瞻性研究評(píng)估產(chǎn)品，例如，F(xiàn)DA于2017年基于RWE批準(zhǔn)了兒科患者使用的支持心臟移植的心室輔助裝置。

　　為了充分利用RWD，F(xiàn)DA的器械與輻射健康中心于2012年開(kāi)始規(guī)劃建立國(guó)家衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估體系（NEST），其任務(wù)是增加RWD的價(jià)值和使用，以支持醫(yī)療器械證據(jù)生成。NEST的早期活動(dòng)集中于建立一個(gè)醫(yī)療器械生產(chǎn)商網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)這一平臺(tái)使生產(chǎn)商、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)合作進(jìn)行相關(guān)研究。例如PEDSnet，一個(gè)由8家兒童醫(yī)院組成的網(wǎng)絡(luò)，目前可以覆蓋大約600萬(wàn)兒童患者。NEST目前共資助20個(gè)測(cè)試案例，其中包括5個(gè)兒科項(xiàng)目，涉及評(píng)估上市前、標(biāo)簽擴(kuò)展、上市后監(jiān)測(cè)等內(nèi)容，同時(shí)建立了數(shù)據(jù)和業(yè)務(wù)基礎(chǔ)設(shè)施，從而大規(guī)模開(kāi)展該類(lèi)研究。

　　真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于新適應(yīng)癥的評(píng)價(jià)

　　2016年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)一款集成連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)（CGM）產(chǎn)品血糖傳感器Dexcom G6上市。Dexcom G6是一種硬幣大小的貼片裝置，應(yīng)用于腹部皮膚，它包含一個(gè)小型傳感器，可持續(xù)測(cè)量體液中的葡萄糖水平。該設(shè)備每五分鐘將實(shí)時(shí)葡萄糖讀數(shù)傳輸?shù)斤@示設(shè)備，并可以在患者血糖進(jìn)入過(guò)高或過(guò)低的危險(xiǎn)水平時(shí)觸發(fā)警報(bào)。2000年，第一個(gè)CGM產(chǎn)品作為輔助設(shè)備被FDA批準(zhǔn)。據(jù)FDA咨詢(xún)小組報(bào)告，2000年至2016年，大多數(shù)使用CGM產(chǎn)品的糖尿病患者曾將其作為手指測(cè)量的替代品，但這種使用屬于標(biāo)簽外使用，沒(méi)有充分的證據(jù)證明其安全有效。專(zhuān)家組根據(jù)趨勢(shì)準(zhǔn)確度以及真實(shí)世界數(shù)據(jù)，明確該產(chǎn)品標(biāo)簽外使用評(píng)價(jià)（代替手指測(cè)量評(píng)價(jià)）具有合理的安全性和有效性，認(rèn)定該裝置可以替代手指血糖測(cè)量，因此批準(zhǔn)為產(chǎn)品新的適應(yīng)癥。

　　關(guān)于真實(shí)世界研究的幾點(diǎn)思考

　　真實(shí)世界研究需重視數(shù)據(jù)質(zhì)量及標(biāo)準(zhǔn)方法

　　在美國(guó)，RWE的價(jià)值越來(lái)越得到FDA的認(rèn)可，F(xiàn)DA已經(jīng)意識(shí)到RWE在補(bǔ)充隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）證據(jù)方面的價(jià)值，這為優(yōu)化新藥、醫(yī)療器械和診斷產(chǎn)品的監(jiān)管審批程序提供了機(jī)會(huì)。此外，RWE也可能對(duì)于公共衛(wèi)生規(guī)劃的制定者、在相關(guān)干預(yù)措施對(duì)人口的影響中展現(xiàn)價(jià)值。推進(jìn)RWE應(yīng)用的關(guān)鍵挑戰(zhàn)包括改進(jìn)數(shù)據(jù)收集方法和數(shù)據(jù)質(zhì)量，RWE研究比RCT更可能出現(xiàn)研究缺陷，這些缺陷包括未識(shí)別的偏倚、不完整數(shù)據(jù)集、分類(lèi)錯(cuò)誤和記錄連鎖錯(cuò)誤等。因此，需要對(duì)RWE研究的標(biāo)準(zhǔn)方法達(dá)成共識(shí)，以提高RWE研究的質(zhì)量和可信度?？傊琑WE研究無(wú)論是在廣泛人群中還是在特定的預(yù)期目標(biāo)人群中，都可以作為RCT的補(bǔ)充證據(jù)。這些信息對(duì)于醫(yī)療器械的監(jiān)管者、公共衛(wèi)生政策制定者、產(chǎn)品評(píng)估者都至關(guān)重要。

　　真實(shí)世界研究應(yīng)注意隱私保護(hù)及數(shù)據(jù)安全

　　盡管RWE可用于研究患者健康狀況和醫(yī)療資源使用情況，但它在監(jiān)管決策方面的應(yīng)用還處于起步階段。進(jìn)行RWE應(yīng)該牢記源數(shù)據(jù)和所用分析方法的局限性。因此，與RCT獲得的數(shù)據(jù)類(lèi)似，方法的實(shí)踐是至關(guān)重要的。由于RWD相對(duì)于RCT數(shù)據(jù)的具有現(xiàn)成可用和成本較低的優(yōu)勢(shì)，醫(yī)械行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)現(xiàn)越來(lái)越依賴(lài)RWE來(lái)提供信息。但是，數(shù)據(jù)訪(fǎng)問(wèn)、隱私和安全問(wèn)題將是關(guān)鍵需求，出于監(jiān)管目的，監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)早期接觸，并支持后續(xù)獲取和分析RWD的工作。在數(shù)字創(chuàng)新的時(shí)代，人工智能將廣泛的收集、聚合、分析和解釋產(chǎn)生RWE，這些研究需要進(jìn)一步的規(guī)范。

　　真實(shí)世界研究已經(jīng)應(yīng)用于醫(yī)療器械的審評(píng)及上市后研究

　　美國(guó)FDA已經(jīng)利用RWE用于醫(yī)療器械標(biāo)簽擴(kuò)展研究（包括新的適應(yīng)癥、劑量）、四期臨床研究，為快速上市途徑的產(chǎn)品提供了證據(jù)。越來(lái)越多的醫(yī)療器械批準(zhǔn)和標(biāo)簽變更使用了RWE和非傳統(tǒng)研究設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)。未來(lái)，RWE的重要性可能會(huì)從上市后研究轉(zhuǎn)向產(chǎn)品上市前研究，特別是在支持審批和臨床試驗(yàn)方面。隨著人工智能領(lǐng)域相關(guān)治療及檢查軟件的出現(xiàn)以及統(tǒng)計(jì)學(xué)新算法和分析技能的開(kāi)發(fā)，利用RWD進(jìn)行監(jiān)管的機(jī)會(huì)將會(huì)進(jìn)一步增加。

　　（作者系中國(guó)藥品監(jiān)督管理研究會(huì)藥品治理體系專(zhuān)業(yè)委員會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)）

(責(zé)任編輯：譙英固)