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新冠肺炎疫情下，危重患者急需治療藥物，業(yè)內(nèi)呼喚實(shí)施同情給藥救治患者。實(shí)際上，早在2017年，《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》中已明確“支持拓展性臨床試驗(yàn)”。新修訂《藥品管理法》對(duì)拓展性臨床試驗(yàn)制度進(jìn)行重新設(shè)計(jì)，第二十三條規(guī)定：“對(duì)正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)的用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病的藥物，經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經(jīng)審查、知情同意后可以在開(kāi)展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者?！比绾问沟诙龡l規(guī)定落地，一直以來(lái)是業(yè)界關(guān)注的問(wèn)題。

一、什么是同情用藥制度？

藥物同情使用（Compassionate use），又稱擴(kuò)大使用（Expanded access）或批準(zhǔn)前使用（Pre-approval access），即尚處于研究階段藥物在臨床試驗(yàn)外給予患有嚴(yán)重或威脅生命疾病的患者使用。同情使用藥品涉及廣泛的治療領(lǐng)域，包括HIV/AIDS、其他感染性疾病、癌癥、罕見(jiàn)病以及心血管疾病等。

在美國(guó)和歐盟法律法規(guī)中，均明確規(guī)定了藥物同情使用條款。同情使用在多數(shù)情況下由臨床試驗(yàn)發(fā)起人或醫(yī)生根據(jù)患者病情提出申請(qǐng)，其主要目的是使用尚處研究階段的藥物對(duì)患者進(jìn)行診斷、治療，而不是以獲取臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)為主要目的。藥物同情使用與藥物臨床試驗(yàn)的區(qū)別在于，參與同情使用的患者一般不符合臨床試驗(yàn)入組條件，或在臨床試驗(yàn)結(jié)束后需要繼續(xù)使用藥物。

藥物同情使用是監(jiān)管機(jī)構(gòu)保護(hù)和促進(jìn)公眾健康理念的集中體現(xiàn)，是從保護(hù)危重患者利益出發(fā)的靈活制度設(shè)計(jì)。由于研究用藥物尚未獲得批準(zhǔn)上市，在危重患者中使用存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，也涉及倫理問(wèn)題，因此，應(yīng)對(duì)藥物同情使用的適用范圍、原則和程序作出明確規(guī)定。

二、美國(guó)的藥物同情使用制度

起源與法律依據(jù)

在美國(guó)的法律法規(guī)中，“同情使用”稱為“擴(kuò)大使用”（Expanded use）。該制度始于20世紀(jì)70年代初期，允許在治療嚴(yán)重、威脅生命的疾病時(shí)使用研究用藥物。1987年，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）正式建立治療性IND機(jī)制，若某藥物已完成臨床試驗(yàn)，則可以申請(qǐng)治療性IND。1997年《食品藥品管理現(xiàn)代化法案》（FDAMA）對(duì)《聯(lián)邦食品藥品化妝品法》（FDC&A）修訂，規(guī)定了擴(kuò)大使用的三種情形，即緊急情況擴(kuò)大使用、單個(gè)患者同情使用、治療性IND申請(qǐng)。

嚴(yán)重疾病或狀況的患者希望通過(guò)擴(kuò)大使用途徑獲得尚處研究階段的藥物的診斷、監(jiān)測(cè)和治療，應(yīng)滿足下列條件：①患者和處方醫(yī)生均希望參加擴(kuò)大使用；②沒(méi)有合適或滿意的替代療法；③使用藥物的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)不高于疾病或狀況的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)；④FDA確認(rèn)在特定情況下使用有充分的風(fēng)險(xiǎn)獲益證據(jù)；⑤不會(huì)影響支持上市許可的臨床試驗(yàn)；⑥發(fā)起人或者研究者提交符合法律規(guī)定的研究用藥物的臨床方案；⑦患者無(wú)法獲得其他研究用藥物或者參加臨床試驗(yàn)。

2016年12月，《21世紀(jì)治愈法案》對(duì)擴(kuò)大使用/同情使用增加了新的規(guī)定，要求藥物的制造商在網(wǎng)站公開(kāi)發(fā)布同情使用藥物計(jì)劃，以便促進(jìn)病?；蚣毙柚委煹幕颊邊⒓油槭褂茫挥蟹蠘?biāo)準(zhǔn)的患者允許加入計(jì)劃。

同情用藥的申請(qǐng)與審評(píng)

藥物同情使用的申請(qǐng)方式有兩種，即由發(fā)起人（制造商）或研究者單獨(dú)遞交同情使用IND或在已有IND中補(bǔ)充提交同情使用方案。醫(yī)生（研究者）提出申請(qǐng)，則應(yīng)按照要求填寫(xiě)申請(qǐng)表，并獲得研究用藥物制造商的授權(quán)信。同情用藥還應(yīng)當(dāng)獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并獲得患者的知情同意。

同情使用申請(qǐng)由FDA的藥品審評(píng)與研究中心（CDER）或生物制品審評(píng)與研究中心（CBER）審批，與臨床試驗(yàn)的默示許可批準(zhǔn)方式相同，F(xiàn)DA收到擴(kuò)大使用IND申請(qǐng)30日后擴(kuò)大使用生效或FDA更早通知申請(qǐng)人允許擴(kuò)大使用后生效。對(duì)于緊急情況，可以通過(guò)電話、傳真等其他電子方式提出申請(qǐng)，F(xiàn)DA官員可在電話中授權(quán)緊急使用。

同情使用中的責(zé)任與義務(wù)

FDA規(guī)定的藥物臨床試驗(yàn)中發(fā)起人和研究者的責(zé)任同樣適用于同情使用。完整的藥物分發(fā)記錄和完整、準(zhǔn)確的病歷記錄應(yīng)保存至藥品的上市許可批準(zhǔn)后兩年，若藥物未申請(qǐng)上市或未獲許可，病歷記錄保留至試驗(yàn)終止和得到FDA通知后兩年。發(fā)起人負(fù)責(zé)向FDA提交IND安全報(bào)告和年度報(bào)告。

同情使用藥物的收費(fèi)

發(fā)起人（制造商）可以對(duì)使用藥物的患者收費(fèi)，收取的費(fèi)用包括原材料、人力、設(shè)備等其他生產(chǎn)成本和運(yùn)輸成本及監(jiān)督同情使用IND和方案的成本等其他管理費(fèi)用。但收費(fèi)必須事先取得FDA的收費(fèi)批準(zhǔn)，收費(fèi)期限為獲得收費(fèi)授權(quán)的1年內(nèi)，到期可以申請(qǐng)延長(zhǎng)期限。FDA可以撤銷(xiāo)書(shū)面收費(fèi)授權(quán)。發(fā)起人也可以主動(dòng)選擇免費(fèi)提供研究用藥物。

FDA的同情用藥批準(zhǔn)情況

根據(jù)美國(guó)FDA官網(wǎng)公布的數(shù)據(jù)計(jì)算，CDER在2009~2018年間共收到10751份（平均每年約1075份）藥物同情使用申請(qǐng)，其中10696份申請(qǐng)獲批，批準(zhǔn)率約為99.5%。

三、歐盟的藥物同情使用制度

同情使用的法規(guī)依據(jù)

歐盟Reg. 726/2004法規(guī)第83條規(guī)定了研究用藥物的同情使用條款。通常情況下，歐盟藥品上市必須經(jīng)過(guò)監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，同情使用情況除外。

同情使用的患者應(yīng)為患有慢性或嚴(yán)重衰弱性、威脅生命的疾病患者，且使用已批準(zhǔn)上市藥品無(wú)法獲得滿意的治療。同情使用的藥物應(yīng)是正在提交上市許可申請(qǐng)的藥物或者正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物。

同情使用的申請(qǐng)與審批

患者為了參與同情使用項(xiàng)目，首先需要向醫(yī)生申請(qǐng)。通常，患者使用未批準(zhǔn)藥物的首要途徑是通過(guò)參與臨床試驗(yàn)。醫(yī)生首先建議患者了解本國(guó)是否有可參與的合適的臨床試驗(yàn)。如果情況允許，醫(yī)生應(yīng)向患者所在國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)申請(qǐng)，并為患者尋求最合適的同情使用項(xiàng)目。

在歐盟成員國(guó)，同情使用申請(qǐng)一般由醫(yī)生向各成員國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出，經(jīng)批準(zhǔn)后允許同情使用，同時(shí)通知?dú)W洲藥品管理局（EMA）。成員國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)保留同情使用項(xiàng)目中用藥患者的登記冊(cè)，并建立患者或者醫(yī)生藥物不良事件報(bào)告系統(tǒng)。EMA的人用藥品委員會(huì)（CHMP）僅對(duì)成員國(guó)提供建議，包括同情使用的條件、患者對(duì)象和分發(fā)使用藥物等。

EMA在官方網(wǎng)站上發(fā)布已被CHMP認(rèn)可的同情使用的藥物目錄，該目錄還包括CHMP的建議，如適用的患者以及如何使用藥物。

其他獲得未批準(zhǔn)藥物的方式

醫(yī)生也可以直接向制造商提出請(qǐng)求以獲得研究用藥物，患者應(yīng)在醫(yī)生的直接指導(dǎo)下使用藥物。在歐盟通常稱之為以特定患者為基礎(chǔ)的治療(named-patient basis)，不應(yīng)與同情使用項(xiàng)目混淆。在這種情況下，負(fù)責(zé)治療的醫(yī)生應(yīng)直接與制造商聯(lián)系，制造商保存提供藥品的記錄，不需要審批。

四、對(duì)疫情背景下我國(guó)臨床試驗(yàn)拓展使用的思考

我國(guó)的同情給藥制度與美國(guó)歐盟制度的差異

新修訂《藥品管理法》第二十三條可以理解為中國(guó)的“同情給藥制度”，與美國(guó)和歐盟的制度相比，制度目標(biāo)相同，都是對(duì)正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)的、用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病的藥物，允許在臨床試驗(yàn)之外使用。

但與美國(guó)和歐盟的制度相比有四點(diǎn)不同。第一，我國(guó)的拓展性臨床試驗(yàn)未設(shè)置國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的審批程序，僅經(jīng)倫理審查通過(guò)后即可實(shí)施；第二，拓展性臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)人未明確規(guī)定，但根據(jù)僅限于開(kāi)展臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，可以理解為臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)醫(yī)生提出或患者向醫(yī)生提出申請(qǐng)；第三，使用地點(diǎn)限制，僅可以在開(kāi)展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者；第四，對(duì)藥物同情使用的申請(qǐng)程序和收費(fèi)等操作層面的問(wèn)題尚未有官方文件出臺(tái)。

應(yīng)明確拓展性臨床試驗(yàn)相關(guān)具體規(guī)定

由于拓展性臨床試驗(yàn)不需要國(guó)家藥監(jiān)局審批，理論上不需要國(guó)家藥監(jiān)局單獨(dú)出臺(tái)相關(guān)文件。但考慮到拓展性臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)有可能用于支持該藥物全生命周期風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)價(jià)，不是單獨(dú)給患者臨床使用，建議由國(guó)家衛(wèi)健委與國(guó)家藥監(jiān)局共同對(duì)拓展性臨床試驗(yàn)條件、申請(qǐng)程序、倫理審查、知情同意、患者登記、數(shù)據(jù)使用、收費(fèi)、不良反應(yīng)報(bào)告等作出明確的規(guī)定。

面對(duì)新冠肺炎疫情，一批有潛力的藥物正在臨床試驗(yàn)當(dāng)中，應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)符合拓展性臨床試驗(yàn)條件的申請(qǐng)人或持有人開(kāi)展拓展性臨床試驗(yàn)，并通過(guò)官方媒體、社會(huì)媒體和企業(yè)網(wǎng)站等公布聯(lián)系方式，便于危重患者尋求可用的拓展性臨床試驗(yàn)機(jī)會(huì)。

拓展性臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)控制

疫情背景下，危重患者對(duì)有前景治療藥物的迫切需求客觀存在，拓展性臨床試驗(yàn)可以說(shuō)給危重患者提供了最后一根救命稻草的機(jī)會(huì)，同時(shí)患者也面臨風(fēng)險(xiǎn)。從目前醫(yī)學(xué)專(zhuān)家對(duì)新冠肺炎的判斷，這是一種類(lèi)似流感的自限性疾病，與癌癥等危重疾病不同。拓展性臨床試驗(yàn)開(kāi)展過(guò)程中，醫(yī)生根據(jù)患者情況做出決策承擔(dān)一定的風(fēng)險(xiǎn)，用藥的患者也應(yīng)當(dāng)?shù)玫綉?yīng)有的風(fēng)險(xiǎn)警示并承擔(dān)一定的風(fēng)險(xiǎn)。疫情狀態(tài)下，臨床試驗(yàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立明確的患者知情同意、倫理審查、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、隨時(shí)叫停的風(fēng)險(xiǎn)控制程序十分重要。（作者單位：沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院）

(責(zé)任編輯：申楊)