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今年4月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關于優(yōu)化已在境內上市的境外生產(chǎn)藥品轉移至境內生產(chǎn)的藥品上市注冊申請相關事項的公告》（以下簡稱《公告》）。《公告》通過優(yōu)化已上市境外生產(chǎn)藥品轉移至境內生產(chǎn)的上市注冊申報程序，進一步優(yōu)化外商投資環(huán)境、促進醫(yī)藥行業(yè)高質量發(fā)展、提高藥品可及性，更好滿足人民群眾的用藥需求。

相關企業(yè)只有充分把握該項制度的要點，明晰與原有注冊變更制度的差異，才能釋放優(yōu)質產(chǎn)能，獲得政策紅利。

把握要旨迎接政策紅利

《公告》第一項規(guī)定：“已在境內上市的境外生產(chǎn)藥品轉移至境內生產(chǎn)的，應當由境內申請人按照藥品上市注冊申請的要求和程序提出申請。”本項規(guī)定是對2021年1月國家藥監(jiān)局發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（以下簡稱《變更辦法》）第十條中“已在境內上市的境外生產(chǎn)藥品轉移至境內生產(chǎn)的，應當由境內申請人按照藥品上市注冊申請的要求和程序提出申請”的重申。

申請主體

《公告》明確要求已上市境外生產(chǎn)藥品轉至境內生產(chǎn)的申請主體是“境內申請人”。結合現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》第九條規(guī)定，應理解為中國境內的能夠承擔藥品注冊相應法律責任的企業(yè)或者藥品研制機構等。當然，也涵蓋了境外轉移生產(chǎn)主體和境內申請人屬于同一集團公司的情形。境內申請人也即藥品轉移至境內生產(chǎn)后的境內持有人，應當獨立承擔藥品管理法規(guī)定的相關權利義務，對藥品的安全性、有效性和質量可控性負責，承擔藥品全生命周期的主體責任。

申請程序

關于《公告》第一項中的“按照藥品上市注冊申請的要求和程序”，根據(jù)今年5月9日國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）發(fā)布的《已上市境外生產(chǎn)藥品轉移至境內生產(chǎn)的藥品上市注冊申請申報資料要求（化學藥品）》（以下簡稱《資料要求》）明確規(guī)定，應按照化學藥品仿制藥提出上市注冊申請，也即《化學藥品注冊分類及申報資料要求》中的注冊分類4類：境內生產(chǎn)的仿制境內已上市原研藥品的藥品，具有與參比制劑相同的活性成份、劑型、規(guī)格、適應證、給藥途徑和用法用量，并證明質量和療效與參比制劑一致。獲得注冊后，境內申請人將取得新的仿制藥批準文號，根據(jù)目前理解，并不涉及取代原進口藥品批準文號。

持有人需關注已上市的境外生產(chǎn)藥品所屬注冊分類及其轉至境內生產(chǎn)后所屬仿制藥注冊分類之間的分別所導致的政策支持差異。如果相關境外生產(chǎn)藥品屬于1類（即境內外均未上市的創(chuàng)新藥），那么此類藥品在我國多個省份可以享有單獨掛網(wǎng)“綠色通道”的招采準入政策。但對于轉至境內生產(chǎn)后注冊分類為4類的仿制藥，或將無法沿用相關市場準入政策支持，這可能成為境外生產(chǎn)企業(yè)決策是否轉至境內生產(chǎn)的一項重要考量因素。

申報要求（以化學藥品為例）

1.已上市境外生產(chǎn)藥品轉至境內生產(chǎn)的申報資料簡化情形

《資料要求》規(guī)定，對于進口原研藥的注冊，存在兩類申報資料簡化的情形，即一般情形，以及境外轉移主體與境內生產(chǎn)主體下屬于同一總公司（集團公司）的特殊情形——后者的注冊申報資料要求可以進一步簡化。在此需強調的是，對于已進口仿制藥，擬轉移至境內生產(chǎn)的，其技術要求和申報資料要求應當按照現(xiàn)行仿制藥上市要求執(zhí)行，不予簡化。

根據(jù)《資料要求》，對于原研進口藥，有關注冊申報資料簡化的情形主要體現(xiàn)于必要文件《M4：人用藥物注冊申請通用技術文檔（CTD）》文檔中的“模塊三：質量”部分，經(jīng)梳理如表所示。

相關要求也體現(xiàn)了CDE在審評審批時的整體考量原則：轉移至境內生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)工藝、處方組成、原輔料控制、直接接觸藥品的包裝材料等建議均保持一致。如發(fā)生變更，仍需開展相應研究，提供支持性研究資料。

值得關注的是，如果境外轉移主體與境內生產(chǎn)主體下屬于同一總公司（集團公司），在提供相關證明性資料，以及境內申請人風險評估后，如果轉移后生產(chǎn)工藝、處方組成、原輔料、質量標準、直接接觸藥品的包裝材料等均未變更，申報資料存在進一步簡化的可能性。

2.已上市境外生產(chǎn)藥品轉至境內生產(chǎn)的限制情形

《資料要求》進一步明確，已上市境外生產(chǎn)藥品向境內轉移生產(chǎn)的注冊申請次數(shù)、藥品規(guī)格、藥品性質等存在多重限制。

一是限制多次轉移。已上市境外生產(chǎn)藥品不得按照已上市境外生產(chǎn)藥品轉移至境內生產(chǎn)的上市注冊申報路徑多次轉移至境內不同持有人生產(chǎn)（即境外A 企業(yè)轉移至境內 B 企業(yè)后，在 B 企業(yè)持有有效文號期間，不得再次由 A 企業(yè)轉移至境內其他 C 企業(yè)），也即合理防范藥品批準文號的“復制”，有利于實施境內監(jiān)管。

二是不得拆分規(guī)格進行多次轉移。同一藥品的不同規(guī)格應轉移至同一境內申請人。對于存在多個規(guī)格的同一藥品，可以進行部分規(guī)格轉移；如果增加其他未轉移規(guī)格，則仍應按照已上市境外生產(chǎn)藥品轉移至境內生產(chǎn)的上市注冊申請程序的要求提出相應申請，即不會因轉移不同規(guī)格的同一藥品而直接適用更進一步的簡化要求。

三是限制附條件批準藥品的轉移。如果藥品的全部適應證均為附條件批準，那么不允許轉移至境內生產(chǎn)。對于已常規(guī)上市原研藥包含附條件批準的適應證的，轉移至境內生產(chǎn)時，僅可申報原研藥常規(guī)批準的適應證。對此有業(yè)界專家表示，這一規(guī)定主要出于對藥品安全性和有效性的考慮，附條件批準的適應證仍存在不確定性，限制其轉移生產(chǎn)有助于避免因生產(chǎn)環(huán)境變化而引入額外風險。

四是限制麻醉藥品和精神藥品的轉移。麻醉藥品和精神藥品轉移至境內生產(chǎn)的，應當按照現(xiàn)行仿制藥申報上市要求執(zhí)行，即須取得研究立項批件。該項要求也體現(xiàn)了特殊藥品受到嚴格監(jiān)管的特質。

原研藥品優(yōu)先審評審批

《公告》第三項規(guī)定：“對原研的化學藥品和生物制品轉移至境內生產(chǎn)的藥品上市注冊申請，國家藥監(jiān)局納入優(yōu)先審評審批適用范圍?！边@項規(guī)定構成對現(xiàn)行藥品優(yōu)先審評審批制度的補充。

1.優(yōu)先審評審批范圍及政策支持

根據(jù)《藥品注冊管理辦法》第六十八條規(guī)定，藥品上市注冊可以申請適用優(yōu)先審評審批程序的情形一共有六大類，包括：臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的創(chuàng)新藥和改良型新藥，符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格，疾病預防、控制急需的疫苗和創(chuàng)新疫苗，納入突破性治療藥物程序的藥品，符合附條件批準的藥品，以及國家藥監(jiān)局規(guī)定其他優(yōu)先審評審批的情形?！豆妗匪?guī)定的有關進口原研藥適用優(yōu)先審評審批程序的情形，即屬于上述“兜底”的“其他優(yōu)先審評審批的情形”。

相關藥品適用優(yōu)先審評審批程序，能夠獲得的政策支持主要體現(xiàn)在藥品上市許可申請的審評時限縮短至130日（一般情形下，藥品上市許可申請審評時限是200日）。關于化學藥品，根據(jù)《資料要求》，進口原研藥還同時適用注冊申請資料簡化的政策支持。

值得關注的是，今年5月28日，CDE公示了深圳華潤九新藥業(yè)有限公司的注射用頭孢比羅酯鈉擬優(yōu)先審評，并在擬優(yōu)先審評的理由中明確將《公告》的有關要求列為法定依據(jù)。同時，根據(jù)公示信息，CDE 承辦該項申請的日期是4月30日，與《公告》實施日期非常臨近，并且早于《資料要求》發(fā)布日期，足以表明企業(yè)對新政策的關注，以及監(jiān)管部門對于新政策的積極推廣與運用。

2.申請程序中的注意事項

對于可能適用優(yōu)先審評審批程序的情形，還需注意申請的流程。按照《藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法》和《化學藥品注冊受理審查指南（第一部分 注冊分類 1、2、5.1 類）（試行）》相關規(guī)定，上市注冊申請人應當與CDE溝通交流，經(jīng)確認后，才可以遞交藥品上市許可申請，并同時向CDE提交優(yōu)先審評審批申請。

明晰與生產(chǎn)場地/持有人變更的差異

就我國藥品上市許可持有人制度而言，盡管現(xiàn)行法律法規(guī)未禁止藥品跨境持有和生產(chǎn)，但實踐中暫無相關申報路徑，僅允許“持有人在境外、生產(chǎn)場地也在境外”或“持有人在境內、生產(chǎn)場地也在境內”這兩種情形。如果藥品的生產(chǎn)場地由境外轉為境內，那么其持有人也必須由境外主體轉為境內主體。

如上文所述，在有關已上市境外生產(chǎn)藥品轉至境內生產(chǎn)的程序中，申請人必須是境內主體，這一要求也即反映出此項監(jiān)管原則。進一步而言，已上市境外生產(chǎn)藥品轉境內生產(chǎn)，不應被理解為現(xiàn)有制度框架下藥品生產(chǎn)場地的變更或是持有人的變更。

在（境外）持有人不變的情形下，關于藥品生產(chǎn)場地從境外轉至境內的變更要求，在《變更辦法》第十五條有規(guī)定：“境外持有人變更藥品生產(chǎn)場地且變更后生產(chǎn)場地仍在境外的，應按照相關技術指導原則進行研究、評估和必要的驗證，向藥審中心另提出補充申請或備案?！币布慈绻蔷惩獬钟腥?，那么始終需要遵循在境外生產(chǎn)的要求。

換言之，對于同一藥品持有人，如果將境外生產(chǎn)的藥品轉移到境內生產(chǎn)，則無法按照變更生產(chǎn)場地的程序通過提交補充申請來實現(xiàn)。

關于持有人變更，盡管《公告》第一項內容呼應了《變更辦法》“持有人變更管理”章節(jié)中的第十條規(guī)定，但在《變更辦法》中，實質只對境外持有人之間，以及境內持有人之間的變更作出了規(guī)定，未直接制定有關跨境持有人之間變更的規(guī)定。此外，在持有人變更的情形下，藥品批準文號并不會發(fā)生變化；而對于已上市境外生產(chǎn)藥品轉至境內生產(chǎn)后，將由境內申請人取得新的藥品批準文號。這也是前述兩類情形的一項顯著分別。

已上市境外生產(chǎn)藥品轉至境內生產(chǎn)與《變更辦法》中生產(chǎn)場地變更或持有人變更的本質存在差異。結合《變更辦法》政策解讀進行理解：《變更辦法》規(guī)定的變更管理原則適用于藥品全生命周期管理中的變更。而對于已上市境外生產(chǎn)藥品轉至境內生產(chǎn)的情形，相關藥品將獲取不同于原進口藥品的批準文號，持有人和生產(chǎn)場地也均發(fā)生了變更，此類情形如果仍被認定為同一藥品全生命周期中的變更，或將顯著提高藥品全生命周期管理的復雜性。 

小結

已上市境外生產(chǎn)藥品轉移至境內生產(chǎn)的上市注冊申請程序得以優(yōu)化，整體呈現(xiàn)出政策利好趨向。

以境外持有人的立場來看，有助于降低企業(yè)生產(chǎn)成本，縮短供應鏈環(huán)節(jié)，保障藥品供應的穩(wěn)定性；從境內受托研發(fā)生產(chǎn)機構（CDMO）的視角而言，這意味著更多的海外合作契機；對于境內患者群體而言，在藥品安全性、有效性及質量有所保障的前提下，藥品價格相應降低，將有利于提升用藥可及性。

相關閱讀：已上市境外生產(chǎn)藥品轉至境內生產(chǎn)制度沿革

2009年，為規(guī)范藥品技術轉讓注冊行為，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《藥品技術轉讓注冊管理規(guī)定》（以下簡稱《轉讓規(guī)定》）。其中第九條明確，“藥品生產(chǎn)技術轉讓”的情形包括“已獲得《進口藥品注冊證》的品種，其生產(chǎn)技術可以由原進口藥品注冊申請人轉讓給境內藥品生產(chǎn)企業(yè)”。在申請程序要求方面，第十七條規(guī)定，應當按照補充申請的程序和規(guī)定提出申請。

《轉讓規(guī)定》中關于“藥品生產(chǎn)技術轉讓”，除上文列出的進口藥品相關情形外，還包括兩類情形：持有《新藥證書》或持有《新藥證書》并取得藥品批準文號，其新藥監(jiān)測期已屆滿的；未取得《新藥證書》的品種，轉讓方與受讓方應當均為符合法定條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)，其中一方持有另一方50%以上股權或股份，或者雙方均為同一藥品生產(chǎn)企業(yè)控股50%以上子公司的。

對比可見，《轉讓規(guī)定》對境內藥品生產(chǎn)技術轉讓設定前置條件，即獲得新藥證書；對仿制藥，只允許滿足“控股轉讓”要求的企業(yè)進行技術轉讓；而境外生產(chǎn)藥品的技術轉讓只需滿足“已獲得《進口藥品注冊證》”的條件，這反映出當時政策已經(jīng)充分體現(xiàn)吸引外商投資，對國產(chǎn)藥、進口藥注冊實施雙軌制管理的理念。

2021年1月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（以下簡稱《變更辦法》），其中第十條規(guī)定：“已在境內上市的境外生產(chǎn)藥品轉移至境內生產(chǎn)的，應當由境內申請人按照藥品上市注冊申請的要求和程序提出申請，相關藥學、非臨床研究和臨床研究資料（適用時）可提交境外生產(chǎn)藥品的原注冊申報資料，符合要求的可申請成為參比制劑。具體申報資料要求由藥審中心另行制定?！薄蹲兏k法》政策解讀則進一步說明，上述要求和程序是指以仿制藥注冊分類申報。

《變更辦法》政策解讀還對第十條的實施設置了過渡期：為避免政策變化影響行政相對人的權益，對《轉讓規(guī)定》中境外生產(chǎn)藥品（原進口藥品）通過藥品生產(chǎn)技術轉讓為境內生產(chǎn)的，設置了兩年的過渡期，在過渡期內，境內持有人可繼續(xù)按照《轉讓規(guī)定》的要求辦理，也可按照《變更辦法》第十條要求申報。換言之，在《變更辦法》實施兩年后，也即2023年1月13日之后，進口藥品不得通過補充申請的方式變更為境內生產(chǎn)，而需進行仿制藥的上市注冊申請。

2023年8月，國務院發(fā)布《關于進一步優(yōu)化外商投資環(huán)境 加大吸引外商投資力度的意見》，明確在符合有關法律法規(guī)的前提下，優(yōu)化已上市境外生產(chǎn)藥品轉移至境內生產(chǎn)的藥品上市注冊申請的申報程序。地方政府相繼予以響應。2023年底至今年初，北京、湖南、廣州分別發(fā)布了有關進一步優(yōu)化外商投資環(huán)境的措施，提及將優(yōu)化已上市境外生產(chǎn)藥品轉移至境內生產(chǎn)的藥品上市注冊申請的申報程序。2024年2月，江蘇發(fā)布相關政策，提及不得對外商投資企業(yè)在中國境內生產(chǎn)的產(chǎn)品、提供的服務和內資企業(yè)分別對待。

今年5月9日，繼國家藥監(jiān)局發(fā)布《公告》之后，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）發(fā)布《已上市境外生產(chǎn)藥品轉移至境內生產(chǎn)的藥品上市注冊申請申報資料要求（化學藥品）》，自此，企業(yè)對于原進口化學藥品轉至境內生產(chǎn)的相關注冊申報事宜有章可循。此外，CDE也已就原進口生物制品轉至境內生產(chǎn)的注冊申報資料要求公開征求意見。

（環(huán)球律師事務所 王舒雯?王笑）

(責任編輯：陸悅)