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　　真實世界證據(jù)可以納入藥物研發(fā)和監(jiān)管決策體系已逐漸成為全球制藥工業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的共識。相關(guān)指導(dǎo)原則體系的建立對于細(xì)化法規(guī)及管理要求、統(tǒng)一審評尺度、明確技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、闡明監(jiān)管態(tài)度等發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。國家藥監(jiān)局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）自2018年啟動真實世界研究相關(guān)工作以來，已起草《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》等9項技術(shù)指導(dǎo)原則，建立起以真實世界證據(jù)、真實世界數(shù)據(jù)、真實世界研究設(shè)計以及與監(jiān)管方的溝通交流4個指導(dǎo)原則為核心，不同應(yīng)用領(lǐng)域為延展的基本體系，并在國際化協(xié)調(diào)過程中發(fā)揮積極作用。

　　聚焦科學(xué)問題夯實基本原則

　　在真實世界系列指導(dǎo)原則中，2020年發(fā)布的《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》作為該系列指導(dǎo)原則的首個指導(dǎo)原則，其出臺意義重大。該指導(dǎo)原則結(jié)合我國藥物研發(fā)實際，梳理、研究和提煉了利用真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和評價的一般原則和基本技術(shù)要求，定義了真實世界研究相關(guān)的術(shù)語，明確了真實世界證據(jù)在藥物臨床研發(fā)的全生命周期中支持監(jiān)管決策的適用范圍，為制藥工業(yè)界利用真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)提供了科學(xué)可行的指導(dǎo)意見。該指導(dǎo)原則一經(jīng)發(fā)布，即受到了國內(nèi)外同仁的廣泛關(guān)注。

　　高質(zhì)量的適用的真實世界數(shù)據(jù)是產(chǎn)生真實世界證據(jù)的前提條件。藥審中心組織起草了《用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》，明確了如何使收集的真實世界數(shù)據(jù)能夠成為或經(jīng)治理后能夠成為滿足臨床研究目的所需的分析數(shù)據(jù)以及如何評估真實世界數(shù)據(jù)是否適用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)。該指導(dǎo)原則從真實世界數(shù)據(jù)的定義、來源、評價、治理、標(biāo)準(zhǔn)、安全合規(guī)、質(zhì)量保障、適用性等方面，對真實世界數(shù)據(jù)給出具體要求和指導(dǎo)性建議，幫助申請人更好地進(jìn)行數(shù)據(jù)治理，評估真實世界數(shù)據(jù)的適用性，為產(chǎn)生有效的真實世界證據(jù)做好充分準(zhǔn)備。

　　真實世界研究設(shè)計的關(guān)鍵要素和合理應(yīng)用是支持藥物監(jiān)管決策的關(guān)鍵問題之一。為了指導(dǎo)申請人科學(xué)合理地設(shè)計真實世界研究，明確真實世界研究方案撰寫的技術(shù)要求，藥審中心發(fā)布了《藥物真實世界研究設(shè)計與方案框架指導(dǎo)原則（試行）》，重點闡述藥物研發(fā)中真實世界研究設(shè)計以及研究方案制訂的基本考慮，為在藥物研發(fā)中開展真實世界研究提供實操性的指導(dǎo)意見。

　　隨著真實世界研究日趨活躍，在藥品審評實踐中，與申請人關(guān)于真實世界相關(guān)的溝通交流日益增多。其間，藥審中心發(fā)現(xiàn)申請人在使用真實世界證據(jù)和監(jiān)管進(jìn)行溝通時，聚焦的問題存在一些共性。同時，在臨床研發(fā)的不同節(jié)點進(jìn)行溝通交流時，申請人需要準(zhǔn)備的溝通資料缺乏規(guī)范性，在一定程度上影響了溝通交流的效率?？紤]以上實際需求，藥審中心又發(fā)布了《真實世界證據(jù)支持藥物注冊申請的溝通交流指導(dǎo)原則（試行）》，明確了使用真實世界證據(jù)支持注冊申請時溝通交流的核心問題會議資料要求等，為申請人在不同研發(fā)階段與監(jiān)管機(jī)構(gòu)開展溝通交流給出了具體要求和指導(dǎo)性建議，進(jìn)一步完善了真實世界系列指導(dǎo)原則體系。

　　關(guān)注重點領(lǐng)域指導(dǎo)具體實踐

　　與成人研究相比，設(shè)計和執(zhí)行以兒童為受試者的臨床研究面臨更多困難與挑戰(zhàn)，部分試驗難以開展或進(jìn)展緩慢，而利用真實世界證據(jù)是兒童藥物研發(fā)的一種新的可行策略。藥審中心在2020年發(fā)布《真實世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。該指導(dǎo)原則充分考量我國兒童藥物研發(fā)及藥品注冊的實際需要，及時傳遞監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于新理念與新方法的考慮，同時配合ICH E11（R1）指南在我國的落地實施，可以幫助藥物研發(fā)者和臨床研究者更好地理解真實世界證據(jù)在兒童藥物研發(fā)中的應(yīng)用。

　　與常見疾病相比，罕見疾病藥物進(jìn)行隨機(jī)對照試驗常常面臨倫理或可行性問題，臨床試驗實施和結(jié)果解釋通常面臨挑戰(zhàn)，且罕見疾病的臨床用藥普遍存在未被滿足的需求。已有適用的數(shù)據(jù)，經(jīng)過科學(xué)的研究設(shè)計和充分恰當(dāng)?shù)姆治鲂纬烧鎸嵤澜缱C據(jù)有助于緩解罕見疾病藥物研發(fā)和注冊監(jiān)管面臨的困境。2022年，藥審中心發(fā)布了《罕見疾病藥物臨床研究統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則（試行）》，針對罕見疾病的特點，明確藥物研發(fā)過程中如何選擇合適的設(shè)計和分析方法以確保研究質(zhì)量和結(jié)果的可靠性，提供真實世界研究等多種策略提高研發(fā)效率，為申請人開展罕見疾病藥物臨床研究提供在設(shè)計和統(tǒng)計分析等方面的指導(dǎo)性建議。

　　一直以來，我國中藥發(fā)展面臨循證醫(yī)學(xué)證據(jù)匱乏、符合中藥特點臨床評價體系缺失等問題，而真實世界證據(jù)可有力支持或加快中藥新藥注冊的臨床研究。為了探索將真實世界研究方法引入中藥研發(fā)，藥審中心在2022年發(fā)布了《基于人用經(jīng)驗的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》，明確不同注冊分類中藥復(fù)方制劑新藥基于人用經(jīng)驗的臨床研發(fā)策略路徑，按照中藥特點、研發(fā)規(guī)律和實際，引入真實世界研究等工具和方法，重點闡述了研究設(shè)計基本原則、有效性和安全性評價的基本要求，為中藥復(fù)方制劑研發(fā)提供指導(dǎo)意見。

　　臨床結(jié)局是評價藥物治療獲益和風(fēng)險的核心依據(jù)，如何準(zhǔn)確、可靠、完整地觀測臨床結(jié)局至關(guān)重要。患者報告結(jié)局是臨床結(jié)局的形式之一，從患者的角度為臨床研究和實踐提供研究疾病活動和評價治療效果的獨特指標(biāo)，已獲得越來越多的研究者關(guān)注和提倡。真實世界研究相比臨床試驗，更有機(jī)會利用患者報告結(jié)局，探索挖掘臨床獲益以及全面評價藥物的有效性和安全性。藥審中心在2022年發(fā)布了《患者報告結(jié)局在藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用的指導(dǎo)原則（試行）》，闡明了患者報告結(jié)局在藥物注冊研究中的適用范圍，明確了患者報告結(jié)局測量，特別是量表研發(fā)和使用的一般原則，患者報告結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)采集的質(zhì)量控制，患者報告結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)分析和解釋需要注意的事項，為申請人在藥物注冊研究中合理使用患者報告結(jié)局提供指導(dǎo)性意見。

　　從國際實踐看，基于疾病登記系統(tǒng)的數(shù)據(jù)是真實世界數(shù)據(jù)重要來源之一。為了豐富我國真實世界數(shù)據(jù)來源并能支持藥物研發(fā)和注冊上市，針對如何建立疾病登記，以及如何評估和使用已有的疾病登記數(shù)據(jù)以便產(chǎn)生充分的真實世界證據(jù)并用于支持監(jiān)管決策，藥審中心在今年發(fā)布了《基于疾病登記的真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用指導(dǎo)原則（試行）》，圍繞登記系統(tǒng)的真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用，更好地指導(dǎo)真實世界研究的具體實踐。

　　傳播中國聲音貢獻(xiàn)中國經(jīng)驗

　　除了研究制定相關(guān)指導(dǎo)原則，藥審中心還積極參與和支持歷屆海南真實世界研究大會的舉辦。在大會議題設(shè)計上注重國際化視野與協(xié)作，協(xié)助海南樂城真實世界研究院邀請國際專家。在大會上，藥審中心介紹了我國真實世界研究的進(jìn)展與成果，促進(jìn)了國際社會對我國監(jiān)管科學(xué)發(fā)展的深入了解。2022年6月，歐洲藥品管理局、美國食品藥品管理局和加拿大衛(wèi)生部在阿姆斯特丹聯(lián)合舉辦了ICMRA真實世界證據(jù)研討會。與會者來自世界衛(wèi)生組織以及40多個國家和地區(qū)，他們分享了在生成真實世界證據(jù)以支持藥物評估方面的成就和挑戰(zhàn)，藥審中心也派員線上參會，并發(fā)言分享、參與討論。今年，我國的藥品審評專家和學(xué)術(shù)專家共同在國際期刊上發(fā)表了《Establishment of RWS guidance reflecting contributions of China to regulatory science》，向國際學(xué)術(shù)界介紹了中國藥監(jiān)部門發(fā)布的真實世界研究相關(guān)指導(dǎo)原則體系及應(yīng)用實踐。

　　在ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會）協(xié)調(diào)過程中，藥審中心深度參與M14工作組和真實世界證據(jù)新議題討論組工作，并組織國內(nèi)學(xué)術(shù)界、制藥工業(yè)界參與國際標(biāo)準(zhǔn)的制定，積極傳遞中國聲音。下一步，藥審中心將總結(jié)國內(nèi)監(jiān)管經(jīng)驗和技術(shù)要求，為ICH在真實世界證據(jù)支持藥品有效性評價方面的國際協(xié)調(diào)打下基礎(chǔ)。

　　同時，藥審中心不斷加強(qiáng)監(jiān)管科學(xué)課題研究，與海南樂城真實世界研究院、海南省藥品和醫(yī)療器械審評服務(wù)中心開展“我國藥物真實世界研究監(jiān)管指南體系融入國際協(xié)調(diào)的研究”，探索積極參與ICH的真實世界研究相關(guān)議題的制定工作，將我國的指南體系融入ICH指南，探索我國監(jiān)管指南的國際化路徑。

　　目前，已經(jīng)發(fā)布并實施的真實世界證據(jù)系列指南獲得積極反響，推動了藥物研發(fā)創(chuàng)新和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，體現(xiàn)了監(jiān)管科學(xué)對藥物研發(fā)創(chuàng)新及全生命周期的支持作用。使用真實世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策對于監(jiān)管部門以及各利益相關(guān)方都是一種新的嘗試和探索，無論在方法學(xué)方面還是指南的實施方面都面臨著諸多挑戰(zhàn)。面對不斷涌現(xiàn)出的新問題，藥審中心與學(xué)術(shù)界、制藥工業(yè)界保持密切合作，充分發(fā)揮監(jiān)管科學(xué)研究基地等外部智庫的力量，積極宣貫實施形成的共識，深度參與國際協(xié)調(diào)，不斷推動真實世界證據(jù)在藥品注冊研究中的發(fā)展。

　?。▏宜幈O(jiān)局藥品審評中心供稿）

(責(zé)任編輯：常靖婕)