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作為實行特殊管理的藥品，放射性藥品（以下簡稱“放藥”）在核醫(yī)學(xué)診斷和治療方面的應(yīng)用日益廣泛，在維護(hù)公眾健康方面正發(fā)揮著越來越大的作用。以放藥為基礎(chǔ)的單光子發(fā)射計算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)或正電子發(fā)射計算機(jī)斷層成像術(shù)（PET），可在分子水平揭示活體內(nèi)的組織結(jié)構(gòu)和病理變化，以達(dá)到精準(zhǔn)地對腫瘤良惡性、組織變性疾?。ㄅ两鹕Y、老年癡呆癥、糖尿病等）等進(jìn)行鑒別或診斷。該技術(shù)以極高的準(zhǔn)確性，在我國精準(zhǔn)診斷/精準(zhǔn)醫(yī)療體系中以及衛(wèi)生管理部門推行的癌癥“早診早治”等決策過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

　　新《藥品注冊管理辦法》為放藥發(fā)展帶來新機(jī)遇

　　中國放藥行業(yè)由于各種原因長期處于低迷狀態(tài)，近十年少有創(chuàng)新產(chǎn)品上市，已無法滿足目前臨床“精準(zhǔn)診斷”的巨大需求，需要放藥企業(yè)研發(fā)、生產(chǎn)、引入更多高品質(zhì)的創(chuàng)新藥品造?；颊?。隨著新的《藥品管理法》[1]和《藥品注冊管理辦法》[2]（以下簡稱《辦法》）的頒布實施，中國制藥行業(yè)迎來新一輪創(chuàng)新發(fā)展機(jī)遇，放藥注冊同其它類型藥品一樣，也將面臨新的形勢和全新機(jī)遇，如臨床試驗?zāi)驹S可制大大縮短了臨床試驗申請的時間；原來的審評、核查和檢驗流程由“串聯(lián)”改成“并聯(lián)”，大大提高了藥品注冊效率和注冊時限的預(yù)期性等。對于放藥而言，最大機(jī)遇則來自“國家對藥品實行藥品上市許可持有人制度”（簡稱MAH）和新注冊分類。

　　1.隨著MAH的全面實施，放藥企業(yè)將逐漸煥發(fā)生機(jī)與活力

　　放藥因其固有的物理半衰期限制（半衰期短，通常有效期以小時或天計），需在全國多場地生產(chǎn)并就近供應(yīng)不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)。同一個產(chǎn)品通常需在全國多地建廠，因此放藥生產(chǎn)企業(yè)需有較大的固定資產(chǎn)和基礎(chǔ)設(shè)施投入。另外，同產(chǎn)品多場地重復(fù)注冊申報，也給國家藥品審評機(jī)構(gòu)帶來較大的重復(fù)審評工作壓力。過去的法規(guī)規(guī)定放藥批準(zhǔn)文號只頒發(fā)給具有放射性《藥品生產(chǎn)許可證》的生產(chǎn)企業(yè)，意味著只有在中國具有放藥生產(chǎn)資質(zhì)的企業(yè)才能成為放藥持證商。而我國對新建放藥生產(chǎn)企業(yè)有著極其嚴(yán)格的要求和冗長的審批流程，境外生產(chǎn)放藥的研發(fā)、創(chuàng)新、引入和發(fā)展也因此遇到極大挑戰(zhàn)。

　　MAH制度將藥品上市許可與生產(chǎn)許可“解綁”，優(yōu)化了社會資源配置，尤其方便了偏遠(yuǎn)地區(qū)患者用藥，將極大地促進(jìn)國內(nèi)放藥的研發(fā)和創(chuàng)新。與此同時，一批國外創(chuàng)新放射性診斷和治療藥品快速引入中國，也將促進(jìn)國內(nèi)外生產(chǎn)企業(yè)的合作，推動中國放藥的研發(fā)和國際前沿技術(shù)的發(fā)展。基于放藥的特殊性，MAH制度尤其適合放藥行業(yè)，能簡化流程，提高企業(yè)和藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的工作效率。

　　歐洲和美國均已對放藥執(zhí)行MAH制度多年。MAH可自己生產(chǎn)放藥，也可委托其它多個放藥生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)，且一個藥品注冊申請可涵蓋多個生產(chǎn)企業(yè)的數(shù)據(jù)，MAH對所有生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量、上市后藥物警戒和安全性等負(fù)責(zé)，并進(jìn)行全生命周期管理。MAH制度很大程度上解決了固定資產(chǎn)重復(fù)建設(shè)和購買，藥品重復(fù)申報和審評審批的問題。新《辦法》執(zhí)行的MAH制度與國外放藥管理接軌，有利于創(chuàng)新放藥的同步開發(fā)，促進(jìn)國際合作，為中國放射性藥品研發(fā)帶來了前所未有的機(jī)遇。

　　2.新注冊分類賦予境外上市境內(nèi)生產(chǎn)的放射性藥品新的“身份”：

　　在新發(fā)布的《化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求》[3]中，“化學(xué)藥品5類為境外上市的藥品申請在境內(nèi)上市，包括境內(nèi)外生產(chǎn)的藥品”條款允許境外上市的放藥在境內(nèi)生產(chǎn)時也可按5類申報，這意味著對于已在境外上市的藥品（為境外MAH），無論該藥品在境外生產(chǎn)還是境內(nèi)生產(chǎn)，其注冊分類均為5類：即藥品的分類是以持有人為主體管理，而非按屬地管理，這比舊辦法更具科學(xué)性和合理性。該變化將利好所有境外上市、但因有效期短只能境內(nèi)生產(chǎn)的放藥，此類放藥具有了與境外生產(chǎn)藥品同等的“身份”，并按同等的法規(guī)技術(shù)要求指導(dǎo)生產(chǎn)。

　　因此，新《辦法》下的臨床試驗申請默示許可制、MAH制度和新化學(xué)分類等將極大地促進(jìn)中國放射性藥品的進(jìn)一步發(fā)展和創(chuàng)新。

　　放藥注冊需關(guān)注的一些特殊問題及建議

　　原《藥品注冊管理辦法》附件二有專門針對放藥的相關(guān)要求，但新《辦法》暫未發(fā)布放藥相關(guān)附錄。在無專門針對放藥要求的相關(guān)內(nèi)容和附件的情況下，目前按照新《辦法》只能將放藥按照普通化學(xué)藥品的相關(guān)要求進(jìn)行研發(fā)、注冊、上市后管理等全生命周期管理，這將導(dǎo)致放藥在注冊過程中遇到很多“不適用”情形和挑戰(zhàn)。2020年6月18日，CDE出臺了第一個針對放藥臨床評價的指南《放射性體內(nèi)診斷藥物臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見稿[4]，整個放藥行業(yè)充滿期待，期望對1989年發(fā)布并于2017年修正的《放射性藥品管理辦法》進(jìn)行進(jìn)一步的全面修訂，同時也希望就診斷類放藥從以下幾個方面針對放藥技術(shù)盡快出臺配套的規(guī)范和指南：

　　1.原料藥定義和管理問題

　　根據(jù)中國藥典四部通則，化學(xué)原料藥是指“化學(xué)合成、或來源于天然物質(zhì)或采用生物技術(shù)獲得的有效成分”[5]，另ICHQ7A中原料藥的定義為“旨在用于藥品制造中的任何一種物質(zhì)或物質(zhì)的混合物，而且在用于制藥時，成為藥品的一種活性成分。此種物質(zhì)在疾病的診斷、治療、癥狀緩解、處理或疾病的預(yù)防中有藥理活性或其他直接作用，或者能影響機(jī)體的功能或結(jié)構(gòu)”。

　　依據(jù)以上對化學(xué)原料藥的定義，放藥的原料藥應(yīng)為放射性核素與其他物質(zhì)經(jīng)過化學(xué)或物理加工結(jié)合后得到的有效成分。例如被廣泛用于腫瘤精準(zhǔn)診斷的放射性診斷藥品氟[18F]脫氧葡糖注射液的原料藥應(yīng)為放射性核素18F標(biāo)記的化合物氟[18F]脫氧葡糖（18F-FDG），而氟[18F]脫氧葡糖注射液的生產(chǎn)過程為放射性核素18F與起始物料三氟甘露糖在適當(dāng)溶劑體系中加入催化劑等試劑發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的全自動生產(chǎn)過程，該生產(chǎn)過程是連續(xù)自動完成原料藥18F-FDG的合成及制劑的生產(chǎn)，基于放藥自身具有放射性，會對操作人員造成輻射，其所使用原料藥（即活性物質(zhì)）是在制劑生產(chǎn)過程中產(chǎn)生，有效期很短，通常僅為數(shù)小時至數(shù)十小時，無法進(jìn)行分離提純和單獨質(zhì)量控制，也無法單獨銷售，同時產(chǎn)生的原料藥18F-FDG的化學(xué)量極小，在微克級別，且由于其放射性固有半衰期的緣故持續(xù)不斷快速減少，原料藥難以單獨從制劑生產(chǎn)過程中分離出來并進(jìn)行單獨質(zhì)量控制，也無法單獨銷售。

　　基于上述原因，筆者發(fā)現(xiàn)在放藥制劑注冊申請時，關(guān)于原料藥的資料要求存在諸多“不適用”情形，如CDE最近發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》配套文件《化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及說明書的通用格式和撰寫指南（征求意見稿）》[6],化藥制劑生產(chǎn)工藝信息表“中多項內(nèi)容（如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、批量和包材）不適用，而放藥原料藥的”前端“關(guān)鍵起始物料如上述提到的”三氟甘露糖“等起始物料，具有放藥原料藥的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，其穩(wěn)定可控，在放藥原料藥及制劑的生產(chǎn)過程中還可通過放射性這一特殊物理特性來追蹤監(jiān)控生產(chǎn)過程，因此建議通過原料藥的”前端關(guān)鍵起始物料“或合成該原料藥的”中間體“或”物料“以及制劑生產(chǎn)工藝過程的控制，來實現(xiàn)放藥”原料藥“的質(zhì)量控制，達(dá)到準(zhǔn)確但間接控制”原料藥“質(zhì)量的目的。

　　注冊申報資料中（如申請表、化藥制劑生產(chǎn)工藝信息表等）關(guān)于放藥原料藥的相關(guān)信息，筆者建議允許用可單獨質(zhì)控的”關(guān)鍵起始物料“信息及生產(chǎn)過程放射性監(jiān)控來替代，同時建議無需對放藥原料藥進(jìn)行單獨登記，相關(guān)資料由申請人在制劑資料中一并提交，不對原料藥單獨收費，不單獨核準(zhǔn)原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝。因此，筆者期待未來有根據(jù)放藥的特殊性單獨制定的放藥藥學(xué)研究技術(shù)指南（包括原料藥的界定等）出臺來解決上市”原料藥“的問題。

　　2.參比制劑和一致性評價問題

　　按照新的化學(xué)藥品分類，3類和4類都需要和參比制劑做質(zhì)量和療效的一致性評價工作：而由于放藥有效期短（通常為幾小時到幾天），考慮到參比制劑的可及性問題，通常無法進(jìn)行頭對頭對比，因此對放藥而言，一致性評價相關(guān)的對比研究通常無法開展。

　　2020年5月14日，國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》等3個文件的通告（2020年第2號）[7]，規(guī)定”部分放射性藥物（如锝〔99mTc〕）等品種無需開展一致性評價，需進(jìn)行質(zhì)量提升研究，滅菌工藝、濾器與包材選擇（含相容性研究）等應(yīng)符合相關(guān)技術(shù)要求“，首次基于放藥的特點豁免一致性評價并同時提出研究要求，為企業(yè)研發(fā)锝[99mTc]標(biāo)記的放藥明確了方向。但是以氟[18F]（物理半衰期約110分鐘）和碘[123I]（物理半衰期13.2個小時）為代表的其它短半衰期核素標(biāo)記的放藥也具有同樣的特殊性，筆者建議進(jìn)一步完善相關(guān)規(guī)定，對于其他短半衰期、短有效期的放藥也無需開展一致性評價。

　　3.放藥多產(chǎn)地生產(chǎn)問題

　　放藥由于短半衰期原因，通常臨床試驗需在不同地區(qū)的多個機(jī)構(gòu)開展以滿足臨床試驗樣本量的要求，且考慮到后期上市后藥品的多地區(qū)供應(yīng)問題，因此需同時委托多家國內(nèi)放藥生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，而目前在報盤程序中無法填寫多家生產(chǎn)廠，建議進(jìn)一步優(yōu)化報盤程序，同時建議出臺放藥臨床期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則。

　　隨著新修訂《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》的實施，放藥的研發(fā)和生產(chǎn)都迎來了前所未有的機(jī)遇。在進(jìn)一步推進(jìn)藥品審評審批制度改革的背景下，相信對于放藥行業(yè)普遍關(guān)注的一些共性問題，將隨著相關(guān)配套法規(guī)的不斷出臺而得到解決，從而促進(jìn)放藥行業(yè)創(chuàng)新發(fā)展。(通用電氣藥業(yè)（上海）有限公司 梁銀杏 李蓓)

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????參考文獻(xiàn)

　　[1]全國人民代表大會.《中華人民共和國藥品管理法》（2019年8月26日第十三屆全國人民代表大會常務(wù)委員會第十二次會議第二次修訂）

　　[2]國家市場監(jiān)督管理總局.《藥品注冊管理辦法》（2020年國家市場監(jiān)督管理總局令第27號）

　　[3]國家藥品監(jiān)督管理局.《化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求通告》（2020年第44號通告）

　　[4]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.《放射性體內(nèi)診斷藥物臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（2020年6月）

　　[5]中華人民共和國藥典（2020年版四部通則）

　　[6]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.《藥品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及說明書的通用格式和撰寫指南（征求意見稿）》（2020年7月）

　　[7]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》等3個文件的通告（2020年第2號）

　　[8]國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心.《創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（2020年7月）

(責(zé)任編輯：王澤議)