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 對(duì)比醫(yī)藥行業(yè)大環(huán)境的起起伏伏，2022年的藥品監(jiān)管政策環(huán)境整體平穩(wěn)。從指導(dǎo)原則視角看，藥監(jiān)部門愈加重視臨床研究患者獲益，鼓勵(lì)特殊人群新藥研發(fā)，追蹤引導(dǎo)新型制藥技術(shù)發(fā)展。其中，關(guān)注臨床需求的研發(fā)理念被不斷強(qiáng)調(diào)。

筆者統(tǒng)計(jì)顯示，2022年度，國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）共對(duì)外發(fā)布指導(dǎo)原則60項(xiàng)，發(fā)布指導(dǎo)原則的征求意見稿73條（注：為方便表述，下文所稱“指導(dǎo)原則”既包括已正式發(fā)布的指導(dǎo)原則，也包括指導(dǎo)原則的征求意見稿）。與2021年相比，總體發(fā)布數(shù)量有所減少，主要原因是仿制藥及一致性評(píng)價(jià)相關(guān)指導(dǎo)原則發(fā)布數(shù)量大幅下降，但新藥研發(fā)有關(guān)指導(dǎo)原則發(fā)布數(shù)量及占比則繼續(xù)呈現(xiàn)上升趨勢。

筆者根據(jù)指導(dǎo)原則內(nèi)容的關(guān)注重點(diǎn)，將其分為臨床研究、藥學(xué)及臨床前研究、單個(gè)疾病或藥物相關(guān)、新型治療產(chǎn)品、兒童藥、罕見疾病藥物、中藥、仿制藥等九個(gè)類別，試進(jìn)行統(tǒng)計(jì)及分析，以探討藥品研發(fā)和申報(bào)上市過程中藥監(jiān)部門的關(guān)注點(diǎn)，供業(yè)內(nèi)人士參考。（注：不同類別指導(dǎo)原則的發(fā)布數(shù)量及變化情況如圖所示，數(shù)量為正式發(fā)布文件和征求意見稿的數(shù)量加和）

推動(dòng)患者成為新藥研發(fā)主動(dòng)參與者

新的指導(dǎo)原則表明了藥監(jiān)部門越來越重視患者在新藥研發(fā)中的參與，從規(guī)章層面強(qiáng)調(diào)新藥研發(fā)要將患者從產(chǎn)品的被動(dòng)使用者轉(zhuǎn)化為主動(dòng)參與者，認(rèn)同患者對(duì)新藥研發(fā)起到的正向推動(dòng)作用。

2022年，與臨床研究有關(guān)的指導(dǎo)原則發(fā)布數(shù)量較上一年增加最為明顯，在其標(biāo)題中，“患者”是高頻詞匯。如正式發(fā)布的《患者報(bào)告結(jié)局在藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用的指導(dǎo)原則（試行）》《組織患者參與藥物研發(fā)的一般考慮指導(dǎo)原則（試行）》，以及《以患者為中心的臨床試驗(yàn)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》《以患者為中心的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》《以患者為中心的臨床試驗(yàn)實(shí)施技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》等。

這些指導(dǎo)原則均提到將患者端（包括患者家屬、監(jiān)護(hù)者、看護(hù)者以及患者組織等）的體驗(yàn)、需求、觀點(diǎn)、偏好等納入新藥研發(fā)目標(biāo)及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)收集的考慮范圍，同時(shí)也為申辦方獲得相應(yīng)信息提供實(shí)操方法。

早在2021年發(fā)布的《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，就開始提及新藥研發(fā)需以患者為核心，關(guān)注產(chǎn)品臨床價(jià)值，為患者提供更優(yōu)治療選擇。只是在當(dāng)時(shí)，該指導(dǎo)原則更多地被業(yè)界解讀為應(yīng)對(duì)腫瘤領(lǐng)域的同靶點(diǎn)新藥研發(fā)扎堆而發(fā)布。

時(shí)至今日，筆者認(rèn)為，該指導(dǎo)原則更像是推行“以患者為中心”藥物研發(fā)理念的序章。2022年更多“患者”相關(guān)指導(dǎo)原則的發(fā)布，則是對(duì)“以患者為中心”藥物研發(fā)理念在實(shí)操方面的進(jìn)一步細(xì)化。

近年來，由于技術(shù)手段進(jìn)步以及新冠疫情等因素影響，去中心化臨床試驗(yàn)方法已在越來越多產(chǎn)品的臨床研究中被采用，這一做法本身即朝著以患者為中心的研究方向邁進(jìn)。研究中使用的可穿戴設(shè)備等已開始更多地用于收集患者體驗(yàn)信息。例如，在特應(yīng)性皮炎治療產(chǎn)品的臨床研究中，研究者會(huì)讓受試者佩戴睡眠監(jiān)測手環(huán)，以收集治療產(chǎn)品對(duì)患者夜間瘙癢抑制及對(duì)患者睡眠情況改善的影響。

指導(dǎo)原則還為研發(fā)企業(yè)與患者溝通，以及研究過程中收集患者數(shù)據(jù)明確了合規(guī)范圍。

一些國內(nèi)企業(yè)在啟動(dòng)研究中心前，為使受試者招募更加順利而提早了解患者分布等信息，但又擔(dān)心這樣做存在合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)?！督M織患者參與藥物研發(fā)的一般考慮指導(dǎo)原則（試行）》中明確了這一做法的合規(guī)性，即必要時(shí)申請(qǐng)人可組織收集未參加臨床試驗(yàn)的患者意見，用于完善、優(yōu)化臨床試驗(yàn)方案，也包括分析關(guān)于招募困難或臨床試驗(yàn)開展前未預(yù)料的問題等。

同時(shí)，指導(dǎo)原則也提示了藥監(jiān)部門的下一步關(guān)注重點(diǎn)。例如，根據(jù)《患者報(bào)告結(jié)局在藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用的指導(dǎo)原則（試行）》《以患者為中心的臨床試驗(yàn)獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》等，可以推測未來的新藥審評(píng)除了關(guān)注治療產(chǎn)品對(duì)疾病改善的客觀指標(biāo)，也可能更加關(guān)注患者用藥后的體驗(yàn)和生活質(zhì)量改善等主觀指標(biāo)，研發(fā)企業(yè)對(duì)此應(yīng)提前布局。從整體上看，患者需求將是今后新藥研發(fā)更加繞不開的話題，藥監(jiān)部門未來會(huì)對(duì)此愈加關(guān)注。

為特殊人群用藥研發(fā)提供便利途徑

除了“以患者為中心”的理念，2022年CDE發(fā)布的指導(dǎo)原則還提示了這樣的信號(hào)：藥監(jiān)部門持續(xù)關(guān)注并解決兒童及罕見病患者這兩個(gè)特殊群體的用藥可及性問題。相對(duì)應(yīng)的指導(dǎo)原則發(fā)布數(shù)量較2021年增加。

在兒童藥方面，2022年CDE共發(fā)布2項(xiàng)正式指導(dǎo)原則、5項(xiàng)征求意見稿，對(duì)兒童藥研發(fā)面臨的問題給予全方位關(guān)注。其中包括對(duì)臨床存在迫切需求的兒科疾病新藥研發(fā)提供技術(shù)指導(dǎo)，提出參考成人患者研究數(shù)據(jù)開發(fā)兒童藥的具體方法，同時(shí)針對(duì)兒童的心理生理特點(diǎn)，明確兒童藥研發(fā)的注意事項(xiàng)。相關(guān)指導(dǎo)原則的發(fā)布，旨在降低兒童藥研發(fā)者參與門檻。

值得一提的是，《兒童用藥溝通交流申請(qǐng)及管理工作程序（征求意見稿）》表明藥監(jiān)部門在藥品審評(píng)審批方面亦將對(duì)兒童藥提供特別支持。該征求意見稿提到屬于四類溝通交流情形的兒童藥Ⅱ類會(huì)議，由企業(yè)提出調(diào)整會(huì)議類型申請(qǐng)，符合條件的Ⅱ類會(huì)議將調(diào)整為Ⅰ類會(huì)議，召開時(shí)限由60日縮短為30日。Ⅱ類會(huì)議多在新藥研發(fā)及上市的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)召開，縮短溝通時(shí)限將切實(shí)加快兒童藥創(chuàng)新研發(fā)進(jìn)程。

罕見病藥物研發(fā)則在2022年迎來關(guān)鍵指導(dǎo)原則《罕見疾病藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》及《罕見疾病藥物臨床研究統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則（試行）》的發(fā)布，兩者于2022年初和年中正式發(fā)布。

罕見病由于發(fā)病率和患病率極低，疾病類型繁多、表型復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣化，臨床醫(yī)生對(duì)疾病的認(rèn)知普遍不足。開展罕見疾病新藥臨床開發(fā)，在臨床研究常見問題以外還面臨諸多困難。而上述指導(dǎo)原則提到，在確保嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的基礎(chǔ)上，可以采用更為靈活的設(shè)計(jì)，充分利用有限的患者數(shù)據(jù)，獲得滿足獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的科學(xué)證據(jù)，用于支持監(jiān)管決策。此項(xiàng)內(nèi)容直擊罕見病藥物臨床開發(fā)的關(guān)鍵難題。

兒童及罕見病患者經(jīng)常是新藥研發(fā)中易被忽視的群體，社會(huì)各界對(duì)加快兒童及罕見病用藥研發(fā)更是呼聲已久。在藥監(jiān)部門的關(guān)注和政策鼓勵(lì)下，能否順利化解這些特殊群體的用藥難題？曾被企業(yè)視為風(fēng)險(xiǎn)大利潤低的兒童藥和罕見病藥研發(fā)，接下來是否會(huì)因?yàn)檎哒{(diào)整成為企業(yè)的“香餑餑”？雖然市場反應(yīng)尚等待時(shí)間檢驗(yàn)，但可以預(yù)見，2023年藥監(jiān)部門還會(huì)在此領(lǐng)域繼續(xù)發(fā)力。

快速追蹤引導(dǎo)新型治療產(chǎn)品研發(fā)

2022年發(fā)布的指導(dǎo)原則還反映出藥監(jiān)部門對(duì)新型治療產(chǎn)品研發(fā)的密切追蹤，以及對(duì)創(chuàng)新程度更高的新產(chǎn)品持有開放監(jiān)管態(tài)度。

近年來，新型治療手段快速涌現(xiàn)，細(xì)胞治療、基因編輯、RNA干擾、腫瘤疫苗、溶瘤病毒、雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等療法接連出現(xiàn)，國內(nèi)藥企也不再只是新藥研發(fā)的跟隨者。在熱點(diǎn)新型治療產(chǎn)品的研發(fā)中，不少中國公司已能與全球技術(shù)引領(lǐng)者齊頭并進(jìn)。

面對(duì)研發(fā)的迅猛勢頭，從指導(dǎo)原則發(fā)布看，監(jiān)管者選擇主動(dòng)作為，意欲讓政策跑在企業(yè)前面。與新型治療產(chǎn)品相關(guān)的指導(dǎo)原則及征求意見稿，2022年發(fā)布數(shù)量達(dá)11項(xiàng)，連續(xù)兩年超過兩位數(shù)。

其中，《雙特異性抗體抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》《腫瘤治療性疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》等，均是對(duì)應(yīng)產(chǎn)品研發(fā)領(lǐng)域的首個(gè)臨床開發(fā)指導(dǎo)原則，而目前這些領(lǐng)域的多數(shù)產(chǎn)品研發(fā)尚處早期階段。

藥監(jiān)部門在這類指導(dǎo)原則的撰寫中秉持了與行業(yè)共同探索的態(tài)度。例如，在《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》中，大篇幅提及ADC產(chǎn)品在早期研發(fā)階段，要廣泛開展探索性研究，并對(duì)ADC已經(jīng)產(chǎn)生的有限失敗或成功案例進(jìn)行分析，提醒研發(fā)者早期階段研究的注意事項(xiàng)，但并未要求企業(yè)在研發(fā)中遵循具體的操作路線。

從指導(dǎo)原則中還能看到藥監(jiān)部門對(duì)新型治療產(chǎn)品研發(fā)的支持。如《單臂臨床試驗(yàn)用于支持抗腫瘤藥上市申請(qǐng)的適用性技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，旨在給突破性藥物研發(fā)加快獲批提供指導(dǎo)和依據(jù)。該征求意見稿提出，試驗(yàn)藥物前期探索性研究數(shù)據(jù)提示臨床療效突出的，可以依據(jù)單臂研究結(jié)果予以附條件批準(zhǔn)。

已發(fā)布的指導(dǎo)原則表明，藥監(jiān)部門正在引導(dǎo)新型治療產(chǎn)品研發(fā)從關(guān)注速度轉(zhuǎn)向關(guān)注質(zhì)量，指導(dǎo)原則有助于新技術(shù)順利度過成長初期，而不是野蠻生長。廣泛開展探索性研究，能幫助研發(fā)者在早期階段了解更多產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)和未知信息，也會(huì)在研究探索中更關(guān)注臨床需求，不再扎堆于個(gè)別靶點(diǎn)及品種研發(fā)。 

（作者單位：研發(fā)客）

(責(zé)任編輯：陸悅)