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新增藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)主要特點(diǎn)

氨基酸類(lèi)藥用輔料

鹽酸精氨酸 鹽酸精氨酸是一種具有顯著生理活性的氨基酸，可作為保護(hù)劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑應(yīng)用于制劑中。美國(guó)藥典（USP）、歐洲藥典（EP）、英國(guó)藥典（BP）和《中華人民共和國(guó)藥典》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《中國(guó)藥典》）二部均有收載，但收載的項(xiàng)目、方法或限度不盡相同。對(duì)于微量不溶性雜質(zhì)和呈色物質(zhì)的控制，《中國(guó)藥典》二部中采用透光率檢查，EP和日本藥典（JP）采用澄清度與顏色檢查。本次藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)起草過(guò)程中，比較了這兩種方法并選擇更直觀(guān)的透光率檢查法，避免人為因素對(duì)測(cè)定結(jié)果的干擾。分別采用薄層色譜法和氨基酸分析儀法對(duì)樣品中的其他氨基酸進(jìn)行了考察，顯示兩種方法結(jié)果無(wú)顯著性差異，相比而言，氨基酸分析儀法精密度、重復(fù)性和靈敏度高，但考慮到氨基酸分析儀較為昂貴，標(biāo)準(zhǔn)中仍采用薄層色譜法。另外，對(duì)加入醋酸汞作為掩蔽劑的非水滴定含量測(cè)定法進(jìn)行了改進(jìn)，不僅避免了有毒試劑醋酸汞的使用，也使方法的精密度、穩(wěn)定性和準(zhǔn)確度更高。

鹽酸組氨酸 鹽酸組氨酸由微生物發(fā)酵或蛋白質(zhì)水解生成，并經(jīng)處理精制而得。它是各種含氨基酸營(yíng)養(yǎng)制劑的主要原料，隨著生物藥物的快速發(fā)展，組氨酸及其鹽酸鹽因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，以藥用輔料形式被廣泛應(yīng)用于重組蛋白、抗體、疫苗、小分子核酸等生物制品的生產(chǎn)過(guò)程和制劑制備，主要作為緩沖劑、抗氧劑和穩(wěn)定劑。鹽酸組氨酸已被EP、JP和《中國(guó)藥典》二部收載。本次藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)起草過(guò)程中，重點(diǎn)優(yōu)化了其他氨基酸檢查項(xiàng)的色譜條件，解決了氯離子干擾組氨酸主斑點(diǎn)問(wèn)題；收緊了比旋度范圍；對(duì)弱吸收雜質(zhì)、生物胺類(lèi)雜質(zhì)、異構(gòu)體、殘留蛋白、殘留核酸、元素雜質(zhì)等進(jìn)行了系統(tǒng)研究，根據(jù)樣品的實(shí)際質(zhì)量狀況，對(duì)收載入標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行了優(yōu)化。

抑菌劑類(lèi)藥用輔料

苯度氯銨 苯度氯銨為n-C12H25取代的二甲基芐基氯化銨單一組分，主要由十二烷基二甲基叔胺和氯化芐縮合制得。本品為具有殺菌作用的季銨鹽類(lèi)陽(yáng)離子表面活性劑，是眼用制劑中常用的抑菌劑。目前，各國(guó)藥典只收錄了同系混合物苯扎氯銨，未單獨(dú)收錄苯度氯銨。本次標(biāo)準(zhǔn)研究時(shí)，參考苯扎氯銨、苯扎溴銨的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了橫向協(xié)調(diào)，設(shè)置了區(qū)分度更強(qiáng)的“烷基同系物及其他雜質(zhì)項(xiàng)”。根據(jù)本品合成工藝的特點(diǎn)，在標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)置了有機(jī)雜質(zhì)苯甲醇、苯甲醛和氯化芐的檢查項(xiàng)。

羥苯乙酯鈉 羥苯乙酯鈉別名為尼泊金乙酯鈉，系在氫氧化鈉水溶液中加入對(duì)羥基苯甲酸乙酯（羥苯乙酯）反應(yīng)后精制而成。本品擁有尼泊金酯的抑菌性能和安全性能，同時(shí)克服了尼泊金酯水溶性低的缺陷，常作為抑菌劑用于口服、外用、局部等制劑中，也廣泛用于醫(yī)藥、食品、紡織工業(yè)的抑菌，以及其他領(lǐng)域，如化妝品、飼料、日用工業(yè)品的抑菌。本次通過(guò)對(duì)比USP和GB標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合本品生產(chǎn)工藝，優(yōu)化了檢測(cè)方法，對(duì)其無(wú)機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)工藝雜質(zhì)等設(shè)立了適宜的控制項(xiàng)目。

苯酚 苯酚作為常用的藥用輔料在制劑中也起著抑菌防腐的作用，常用于胰島素、催產(chǎn)素等注射劑中，也用于中草藥制劑及外用制劑。本次藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)起草過(guò)程中，通過(guò)對(duì)比USP、EP、JP和《中國(guó)藥典》二部等標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合本品生產(chǎn)工藝，對(duì)酸度、澄清度與顏色、水分、不揮發(fā)物、含量等項(xiàng)目進(jìn)行控制；對(duì)苯酚中的異丙基苯、丙酮、甲醇、甲氧基苯、甲基異丁基酮和苯等揮發(fā)性雜質(zhì)均進(jìn)行了考察，并根據(jù)《中國(guó)藥典》藥用輔料與ICH Q3C協(xié)調(diào)的相關(guān)原則不在標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)置相應(yīng)項(xiàng)目。

動(dòng)物來(lái)源

角鯊烯 角鯊烯具有免疫激活作用，MF59和AS03等水包油乳液佐劑均使用角鯊烯。其中，MF59已用于Fluad三價(jià)流感疫苗和Fluad Quadriva-lent四價(jià)流感疫苗，證實(shí)其可增強(qiáng)免疫應(yīng)答；AS03已被用于H1N1和H5N1疫苗。該品種在EP中有收載。本次藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)起草過(guò)程中，考慮到本品為多烯產(chǎn)品，對(duì)碘值檢測(cè)的操作細(xì)節(jié)進(jìn)行了詳細(xì)研究，最終采用反應(yīng)活性更高的氯化碘參與反應(yīng)；并對(duì)該品種的細(xì)菌內(nèi)毒素和微生物檢測(cè)方法進(jìn)行了開(kāi)發(fā)和研究，使其能滿(mǎn)足生物制品的需要。

硫酸魚(yú)精蛋白 硫酸魚(yú)精蛋白作為藥用輔料，主要用作絡(luò)合劑，是從鮭科魚(yú)類(lèi)新鮮成熟精子中提取的一組堿性多肽的硫酸鹽。本品種作為藥品收載于EP、USP和《中國(guó)藥典》二部，后者目前質(zhì)量控制較為簡(jiǎn)單，現(xiàn)有鑒別方法不能對(duì)不同來(lái)源的魚(yú)種進(jìn)行區(qū)分，且未收載有效的理化方法對(duì)含量及有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行控制。本次藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)研究中，參考USP建立了高效液相色譜法進(jìn)行魚(yú)種鑒別，同時(shí)測(cè)定硫酸魚(yú)精蛋白含量和有關(guān)物質(zhì)，用更穩(wěn)定的儀器分析方法替代了采用動(dòng)物全血或血漿測(cè)定的方法，解決了動(dòng)物法實(shí)驗(yàn)誤差大的問(wèn)題。此外，還采用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)對(duì)4個(gè)主要肽段的氨基酸序列進(jìn)行鑒定，在標(biāo)準(zhǔn)后附標(biāo)準(zhǔn)圖譜和4個(gè)肽段的氨基酸序列以供使用時(shí)參考。同時(shí)，考慮到生產(chǎn)工藝中使用到有機(jī)溶劑，建立了殘留溶劑測(cè)定方法，并以推薦方法的形式給出，方便需要時(shí)使用。

其他

碳酸鈣 碳酸鈣為藥輔同源品種，作為藥用輔料，主要用作固體制劑的稀釋劑，在分散片中起緩沖和分散的助劑作用，還可用作糖衣片包衣過(guò)程的包衣材料、薄膜衣片的遮光劑。根據(jù)加工方法的不同，碳酸鈣可以分為輕質(zhì)碳酸鈣和重質(zhì)碳酸鈣，輕質(zhì)碳酸鈣是通過(guò)化學(xué)反應(yīng)獲得，重質(zhì)碳酸鈣是通過(guò)對(duì)天然礦物物理研磨獲得。本次藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)起草中，全面考察了元素雜質(zhì)、功能性項(xiàng)目，增加了氟化物、鉛的檢查項(xiàng)，優(yōu)化了鋇鹽的檢查方法，同時(shí)對(duì)碳酸鈣的工藝和分類(lèi)進(jìn)行了提示，并要求標(biāo)明產(chǎn)品的類(lèi)型（重質(zhì)或輕質(zhì)）、粒度和粒度分布、堆密度和振實(shí)密度的標(biāo)示值，以供制劑企業(yè)選型。

甘露醇 本品為藥輔同源，作為藥用輔料，因其毒副作用小、生物相容性好、無(wú)吸濕性及良好的口感，被用作填充劑、凍干保護(hù)劑和矯味劑等。USP、EP、BP收載的甘露醇標(biāo)準(zhǔn)適用于所有晶型甘露醇（α、β、δ和混晶），《中國(guó)藥典》2020年版二部甘露醇標(biāo)準(zhǔn)僅適用于β晶型，而非β晶型甘露醇因其獨(dú)特的理化性質(zhì)，在藥物制劑中有巨大應(yīng)用潛力。本次藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)建立了轉(zhuǎn)晶方法，使標(biāo)準(zhǔn)涵蓋了所有晶型甘露醇；結(jié)合使用途徑，有針對(duì)性地進(jìn)行微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素控制；增加了關(guān)鍵功能性指標(biāo)粒度的標(biāo)示，方便制劑廠(chǎng)家篩選適宜的輔料；對(duì)甘露醇的工藝雜質(zhì)進(jìn)一步確證；優(yōu)化了含量測(cè)定方法，提高其專(zhuān)屬性；該品種在合成過(guò)程中加入鎳或氫氧化鈉作為催化劑，為滿(mǎn)足制劑安全性和有效性要求，在標(biāo)準(zhǔn)“注”中提示了元素雜質(zhì)鎳的風(fēng)險(xiǎn)，并提供了檢測(cè)方法。

氯化鋅 氯化鋅常用作胰島素注射液中的穩(wěn)定劑，起到緩慢釋放胰島素的作用，還可以用作眼用制劑中的穩(wěn)定劑和抗過(guò)敏劑。本品在USP、EP和JP中均有收載，為無(wú)機(jī)礦物來(lái)源的小分子化合物，主要應(yīng)用于注射劑中，故重點(diǎn)關(guān)注其元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)全面評(píng)估發(fā)現(xiàn)，本品的鉛元素存在風(fēng)險(xiǎn)，因此標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)置了鉛的檢查項(xiàng)，采用原子吸收分光光度法；對(duì)于鋁、鈣、鐵、鎂等元素設(shè)置了檢查項(xiàng)，采用了操作更為便捷的化學(xué)反應(yīng)法；鎘元素風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小，在“注”項(xiàng)下進(jìn)行提示。

甘羥鋁 甘羥鋁包括二羥基氨基乙酸鋁的無(wú)水物和含水物，可用作貼膏劑（如氟比洛芬凝膠貼膏）等凝膠基質(zhì)的膠粘劑。由于本品為有機(jī)絡(luò)合物，水溶解性差，不易去除不溶于水的物質(zhì)，合成工藝的原料或副反應(yīng)產(chǎn)物（如氫氧化鋁等無(wú)機(jī)物）可能殘留在產(chǎn)品中，有效控制本品的有關(guān)物質(zhì)是重點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)外該產(chǎn)品采用的合成方法均為異丙醇鋁合成法，異丙醇鋁是以異丙醇和鋁為原料在氯化汞催化條件下合成的，因此在標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)本品的異丙醇、氯化物和汞進(jìn)行了控制。此外，鑒于含量測(cè)定項(xiàng)是通過(guò)滴定法對(duì)鋁進(jìn)行檢測(cè)，但氫氧化鋁等雜質(zhì)的存在會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響，含量測(cè)定結(jié)果不能反映產(chǎn)品純度，因此設(shè)置了氮含量檢查項(xiàng)進(jìn)一步控制了含氮物的量，對(duì)本品的純度和含量進(jìn)行了雙重控制。

磷酸三丁酯 磷酸三丁酯由正丁醇和三氯氧磷酯化而成，可作為溶劑或增塑劑應(yīng)用于注射劑中。本次標(biāo)準(zhǔn)起草過(guò)程中，對(duì)中外藥典的酸值測(cè)定法進(jìn)行了比較研究，確定了操作性更強(qiáng)的實(shí)驗(yàn)條件；對(duì)元素雜質(zhì)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)估，鉛元素超過(guò)了注射劑中元素雜質(zhì)的控制閾值，但未超過(guò)限度，故在標(biāo)準(zhǔn)中“注”項(xiàng)下增加控制要求。

苯甲酸芐酯 苯甲酸芐酯為藥輔同源產(chǎn)品，作為藥用輔料主要用作助溶劑。其在USP、EP和JP中均有收載，均采用酸度和醛等理化檢查項(xiàng)目控制有關(guān)物質(zhì)，方法專(zhuān)屬性有限；含量測(cè)定均為酸堿滴定法。本次藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)起草中，研究建立了專(zhuān)屬性更強(qiáng)、靈敏度更高的高效液相色譜法，可對(duì)苯甲酸芐酯可能引入的苯甲醇、氯化芐、苯甲酸、苯甲醛等工藝和降解雜質(zhì)同時(shí)進(jìn)行檢測(cè)，亦可用于含量測(cè)定。

注射用水 注射用水原收載于《中國(guó)藥典》二部，鑒于其為藥品生產(chǎn)過(guò)程中使用或作為藥用輔料，故2025年版《中國(guó)藥典》改為二部不收載，在四部收載，并對(duì)其制法和檢驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行了修訂。

2025年版《中國(guó)藥典》不僅大幅增加了新增品種，還對(duì)《中國(guó)藥典》2020年版藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了系統(tǒng)的修訂。《中國(guó)藥典》還將繼續(xù)結(jié)合中藥、化藥、生物制品各種劑型的特點(diǎn)，收載更多的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)，使其凸顯藥用輔料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，更好地成為藥用輔料選用和質(zhì)量控制的重要參考和依據(jù)，助力我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

（國(guó)家藥典委員會(huì)供稿）

(責(zé)任編輯：劉思慧)