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       中國食品藥品網(wǎng)訊 缺血性卒中是腦血液循環(huán)障礙導(dǎo)致腦血管狹窄或閉塞，使腦血流灌注量急劇下降，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧及細(xì)胞死亡，是最常見的血管病類型，其發(fā)病率較高，約占我國卒中患者總數(shù)的70%，給家庭和社會帶來了巨大負(fù)擔(dān)1。靜脈溶栓治療是急性缺血性卒中（AIS）再灌注治療最主要的手段，目的是實現(xiàn)血管再通，恢復(fù)腦組織血流灌注2、3。

       近年來，在缺血性卒中領(lǐng)域，新型靜脈溶栓藥物臨床研究進(jìn)展顯著，為患者帶來了新的治療選擇，其中重組人尿激酶原備受關(guān)注。本文對重組人尿激酶原的機(jī)制特點(diǎn)和臨床應(yīng)用價值進(jìn)行了梳理，以供讀者參考。

機(jī)理探微

      重組人尿激酶原是一種基因工程制備藥物，其結(jié)構(gòu)為單肽鏈，半衰期較長，屬于尿激酶型纖溶酶原激活劑（u-PA）通路藥物。重組人尿激酶原在血漿中不具有活性，不會降解血漿中的纖維蛋白原，其在血栓局部被激活，使血栓局部藥物濃度較高，因此理論上具有溶栓特異性強(qiáng)、副作用少等優(yōu)點(diǎn)4。此外，重組人尿激酶原還具有栓塞性血栓特異性、不影響全身纖溶系統(tǒng)和血小板結(jié)合能力/再栓率低等特點(diǎn)5，具體如下：

1.纖維蛋白特異性

      重組人尿激酶原不能直接結(jié)合纖維蛋白，只有當(dāng)血栓纖維蛋白被部分降解，才會催化纖維蛋白Y/E片段暴露的E結(jié)構(gòu)域上結(jié)合的纖溶酶原5。

2.栓塞性血栓特異性

     重組人尿激酶原能夠特異性地溶解栓塞性血栓，而對止血凝栓（傷口愈合血栓）無溶解作用5、6。

圖1.尿激酶原特異性溶解栓塞性血栓，而對止血凝栓無溶解作用5、6

3.不影響全身纖溶系統(tǒng)

      重組人尿激酶原不結(jié)合纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1），其在血漿中呈現(xiàn)惰性，并且不消耗纖溶系統(tǒng)抑制因子，因此可以降低溶栓治療的出血性不良反應(yīng)。組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）與PAI-1能夠形成共價復(fù)合物，造成PAI-1消耗5、7。此外，在藥物使用劑量上，重組人尿激酶原為固定劑量給藥，t-PA類藥物則通常需要根據(jù)體重計算給藥劑量8-10。

4.具有血小板結(jié)合能力，可抑制血小板聚集，再栓塞率低

      正常人體內(nèi)約20％尿激酶原結(jié)合在血小板上，且外源注射的尿激酶原也能快速結(jié)合血小板。尿激酶原結(jié)合血小板后，能夠劑量依賴性地抑制由腺苷二磷酸（ADP）、膠原或凝血酶引起的血小板聚集，并抑制血栓素A2合成11；此外纖溶相關(guān)的尿激酶和前激肽釋放酶均定位在血小板表面，當(dāng)血栓形成、凝血酶Ⅻa被激活時，尿激酶原能夠快速在局部激活內(nèi)源性纖溶系列反應(yīng)，阻止血栓進(jìn)一步形成12。這可能是重組人尿激酶原溶栓治療再栓塞率低的重要機(jī)制。

臨床研發(fā)

      近年來，AIS靜脈溶栓治療藥物的研究進(jìn)入井噴式發(fā)展階段，重組人尿激酶原以其獨(dú)特的藥理學(xué)特性和臨床優(yōu)勢備受關(guān)注。PROST-2（注射用重組人尿激酶原靜脈溶栓治療發(fā)病4.5小時內(nèi)的急性缺血性卒中的安全性和有效性研究）研究是一項3期、多中心、開放標(biāo)簽、盲終點(diǎn)、非劣效、隨機(jī)對照的臨床試驗，旨在評價對于不符合取栓條件或拒絕取栓的AIS患者，靜脈注射重組人尿激酶原是否非劣效于阿替普酶13。

      PROST-2研究在中國61家醫(yī)院共隨機(jī)入組1552例患者，其中775例患者接受了重組人尿激酶原治療，777例接受了阿替普酶治療。研究結(jié)果顯示，重組人尿激酶原組90天改良Rankin量表（mRS）評分0~1分的患者比例為72.0%（558/775），高于阿替普酶組（68.7%，534/777），統(tǒng)計結(jié)果達(dá)到了非劣效界值（RR=1.04，95%CI：0.98~1.10，非劣效性P＜0.0001）13。

圖2.mRS評分分布情況

      在安全性方面，重組人尿激酶原組的36小時內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血（SITS-MOST標(biāo)準(zhǔn)）的發(fā)生率顯著低于阿替普酶組（0.3% vs. 1.3%；風(fēng)險差異[RD]=-1.0，95%CI，-2.1~-0.1；P=0.021）；7天內(nèi)的大出血事件發(fā)生率也顯著低于阿替普酶組（0.5% vs. 2.1%；RD=-1.5，95%CI，-2.8~-0.4；P=0.0072）；7天內(nèi)臨床相關(guān)的非大出血事件的發(fā)生率顯著低于阿替普酶組（26.1% vs. 30.7%；RD=-4.6，95%CI，-9.1~-0.1；P=0.00051）。兩組7天、90天全因死亡率等無顯著統(tǒng)計學(xué)差異13。

      PROST-2結(jié)果表明，在AIS治療中，重組人尿激酶原與阿替普酶療效相當(dāng)，且出血風(fēng)險更低。該結(jié)果支持使用重組人尿激酶原治療接受靜脈溶栓但不適合或拒絕進(jìn)行血管內(nèi)取栓的患者13。Lancet Neurol同期述評高度評價了PROST-2的意義，認(rèn)為該研究結(jié)果為重組人尿激酶原作為一種高效且低出血風(fēng)險的溶栓藥物奠定了基礎(chǔ)14。？此外，重組人尿激酶原為全球溶栓劑短缺提供了創(chuàng)新解決方案，尤其在廣大的基層醫(yī)院，其“固定劑量給藥、低出血風(fēng)險、高可及性”的特點(diǎn)，為卒中分級診療提供了有力支撐。

      重組人尿激酶原治療急性缺血性卒中的研究正處于快速發(fā)展階段，我們期待在不遠(yuǎn)的將來迎來新的突破，為個體化溶栓開辟新的方向。

(責(zé)任編輯：趙紅)