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阿爾茨海默?。ˋD）是一種神經(jīng)退行性疾病，患者主要癥狀為記憶力下降、認(rèn)知障礙、行為失常等，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。然而，現(xiàn)有藥物僅能緩解癥狀，無法治愈。

近年來，盡管AD藥物研發(fā)偶有突破，但羅氏、禮來等大型跨國公司在相關(guān)研發(fā)方面的失敗，以及我國原創(chuàng)藥物甘露特鈉膠囊（商品名：九期一）從附條件批準(zhǔn)到未能通過再注冊的歷程，深刻折射出該領(lǐng)域研發(fā)的艱難與患者面臨的用藥困境。

治療藥物：對癥與對因的雙重探索

當(dāng)前臨床用于治療AD的藥物，主要圍繞“改善癥狀”與“干預(yù)病因”兩大核心方向構(gòu)建，各有其定位與局限。

改善癥狀類藥物主要包括膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑。該類藥物不直接作用于AD的核心病理機制（如β-淀粉樣蛋白沉積、tau蛋白過度磷酸化），而是通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善患者已出現(xiàn)的認(rèn)知功能下降、精神行為異常等癥狀。

膽堿酯酶抑制劑是最早上市的AD治療藥物，代表藥物包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏等，至今仍是輕度至中度AD患者的常用選擇。其核心機制為抑制大腦內(nèi)乙酰膽堿的分解，提升這一關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)的水平，從而改善患者認(rèn)知功能。為適配老年人用藥需求，企業(yè)持續(xù)優(yōu)化劑型：針對吞咽困難問題，開發(fā)了鹽酸多奈哌齊口腔崩解片/滴丸、氫溴酸加蘭他敏口腔崩解片，無需用水即可服用；針對漏服問題，推出了利斯的明透皮貼劑，通過皮膚貼敷即可確認(rèn)用藥狀態(tài)。另外，在利斯的明透皮貼劑1天給藥1次的基礎(chǔ)上，又開發(fā)出1周給藥1次的產(chǎn)品，大幅減輕患者每日用藥負(fù)擔(dān)。

NMDA受體拮抗劑的代表藥物是美金剛，主要用于中重度至重度AD患者，常與膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合使用。AD進展期，腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸過度釋放，過度激活NMDA受體，導(dǎo)致鈣離子大量內(nèi)流進入神經(jīng)元，引發(fā)興奮性毒性，加劇神經(jīng)元損傷和死亡。此類藥物通過非競爭性結(jié)合 NMDA 受體，適度抑制其過度激活，保護神經(jīng)元免受興奮性毒性損傷。

干預(yù)病因類藥物是針對AD的核心病理機制起效，理論上可從源頭延緩疾病進展，是近年來AD藥物研發(fā)的核心方向。目前已獲批的藥物均靶向β-淀粉樣蛋白，代表藥物有阿杜卡瑪單抗、侖卡奈單抗和多奈單抗。

阿杜卡瑪單抗由美國渤健與日本衛(wèi)材聯(lián)合開發(fā)，2021年6月獲美國食品藥品管理局（FDA）加速批準(zhǔn)上市，雖帶有腦水腫、腦出血風(fēng)險的黑框警告，但目前仍在美國銷售，未在我國獲批。侖卡奈單抗由衛(wèi)材與渤健聯(lián)合開發(fā)，2023年7月獲美國FDA完全批準(zhǔn)，2024年1月在我國獲批上市。多奈單抗由禮來研發(fā)，2024年7月獲美國FDA批準(zhǔn)，同年12月在我國獲批上市。

值得一提的是，甘露特鈉膠囊打破了此前國際上圍繞大腦β-淀粉樣蛋白、tau蛋白研發(fā)藥物的路徑依賴，創(chuàng)新性地提出“腦—腸軸”作用機制，通過調(diào)節(jié)腸道菌群失衡、減少神經(jīng)炎癥，改善輕度至中度AD患者的認(rèn)知功能。該藥于2019年11月獲國家藥監(jiān)局有條件批準(zhǔn)上市。但據(jù)2025年8月12日國家藥監(jiān)局網(wǎng)站信息，其未通過再注冊。

用藥與研發(fā)：難以突破的雙重困局

AD藥物研發(fā)被業(yè)界稱為“死亡之谷”。

傳統(tǒng)AD藥物長期局限于對癥治療，且新藥獲批間隔時間極長。多奈哌齊于1996年上市，美金剛于2003年上市，二者均只能緩解癥狀而無法阻止疾病進展，且其間多年無新單體藥物獲批。即便是深耕AD藥物研發(fā)40余年的制藥巨頭衛(wèi)材，自1983年涉足該領(lǐng)域后，雖在1996年開發(fā)出多奈哌齊，也直至2023年才推出首個獲得完全批準(zhǔn)的對因藥物侖卡奈單抗。

近幾年獲批的單抗類對因藥物，雖契合病因治療方向，卻因價格高昂讓普通患者難以承受。按2025年相關(guān)價格計算，侖卡奈單抗200mg/2mL規(guī)格在我國售價2508元，患者每4周用藥成本達(dá)15048元，原研地日本市場年花費亦居高不下；多奈單抗350mg/20mL規(guī)格售價5500元，每4周用藥成本高達(dá)22000元，遠(yuǎn)超普通家庭承受能力。

此外，近年來AD藥物研發(fā)失敗案例頻發(fā)。公開信息顯示，羅氏2018年在我國登記的克瑞奈珠單抗注射液Ⅲ期臨床試驗已暫停；2020年與AC Immune聯(lián)合開發(fā)的tau蛋白靶點藥物Semorinemab Ⅱ期臨床試驗失敗；單抗藥物Crenezumab（RG7412）的臨床研究在2022年宣告終止。禮來同樣面臨困境，2024年8月，該公司宣布tau蛋白靶點藥物L(fēng)Y3372689研發(fā)失敗。

已獲批的單抗藥物也存在明顯副作用爭議。阿杜卡瑪單抗有腦水腫、腦出血等風(fēng)險；多奈單抗約1/3患者出現(xiàn)較嚴(yán)重的副作用，兩者均面臨臨床使用限制。此外，多奈單抗2024年獲批時，美國FDA內(nèi)部對其療效與安全性存在分歧，但最終基于部分患者“獲益大于風(fēng)險”的判斷予以批準(zhǔn)。這一決策背后，是AD患者“無藥可用”與藥物“用藥風(fēng)險”的艱難權(quán)衡，更深刻凸顯出AD藥物研發(fā)的緊迫性。

全球攻堅：需求驅(qū)動下的破局希望

盡管AD藥物臨床試驗失敗率高，但人口老齡化催生的巨大臨床需求，仍促使全球藥企持續(xù)投入這場攻堅戰(zhàn)。

跨國企業(yè)中，衛(wèi)材、禮來、羅氏等仍在積極推進新靶點藥物研發(fā)，部分項目已取得階段性進展：禮來的多奈單抗、衛(wèi)材的侖卡奈單抗已在我國獲批上市；強生的Posdinemab和JNJ-2056獲美國FDA快速通道資格，正在開展Ⅱb期臨床研究；默沙東的MK-1167和MK-2214處于Ⅱ期臨床試驗階段，若進展順利，有望成為新的疾病修飾療法。

國內(nèi)企業(yè)近年來也在AD治療領(lǐng)域加速發(fā)力，多個項目推進至關(guān)鍵階段：通化金馬的琥珀八氫氨吖啶片已提交新藥上市申請（NDA），是國內(nèi)進展最快的項目之一；博納西亞的AR1001、先通醫(yī)藥的XTR006注射液、原子高科的氟[18F]貝他嗪注射液等已進入Ⅲ期臨床試驗。從劑型來看，國內(nèi)研發(fā)以口服制劑為主，亦涵蓋注射液類產(chǎn)品（詳見表）。

    相信隨著全球研發(fā)力量的持續(xù)投入，未來有望穿越AD藥物研發(fā)的“死亡之谷”，為患者帶來真正可及、有效且安全的治療方案。

(責(zé)任編輯：劉思慧)