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　　為提高監(jiān)管檢查計劃及生產場地選擇的透明度，2018年9月5日，美國FDA公布內部政策《CDER基于風險的場地選擇模型的解讀》，以闡明藥品審評與研究中心（CDER）如何通過權衡和考慮生產場地的合規(guī)歷史、召回情況、距上次檢查的時間、藥品的固有風險、工藝復雜性及其他因素，確定生產場地監(jiān)督檢查的優(yōu)先順序和檢查計劃。

　　面對藥品檢查需求遠遠超過監(jiān)管部門所能完成的實際情況，2005年FDA即開始在cGMP常規(guī)監(jiān)督檢查中推行基于風險的生產場地選擇模型（Site Selection Model，SSM），來對生產場地進行監(jiān)督檢查優(yōu)先排序并制定檢查計劃，即場地監(jiān)督檢查清單（Site Surveillance Inspection， SSIL）。2012年，F(xiàn)DA修訂《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（FD&C法案）第510(h)節(jié)，將生產場地的監(jiān)督檢查頻次由原來固定的至少兩年一次，調整為基于風險的檢查計劃制定策略，并將是否存在造成患者傷害最大風險作為檢查計劃優(yōu)先考慮因素，使有限的檢查資源用于檢查風險較大的生產場地，以確保所有生產場地生產的所有藥品（包括原研藥和仿制藥、處方藥和非處方藥）都能符合cGMP要求并保持同樣高的質量標準。針對該政策，摘譯如下：

適用范圍

　　根據(jù)FD＆C法案510(h)節(jié)的規(guī)定，該模型(SSM)涵蓋CDER所確定的人用藥品（制劑）、中間品以及活性藥物成分（API、藥物物質）等產品的商業(yè)化生產場地。對按照FD&C法案第503B節(jié)注冊的人用藥品配制外包以及醫(yī)用氣體場地，它們的檢查有單獨的選擇程序；非活性成分(輔料)以及僅供臨床試驗的藥物生產場地視檢查需要而定，不在SSM范圍。另外，SSM不適用于監(jiān)督檢查之外的批準前、批準后和有因檢查類型。

風險要素

　　SSM使用的風險要素符合FD＆C法案510(h)節(jié)規(guī)定，也允許增加其他經(jīng)FDA批準的風險要素。已確定的風險要素包括：

　　場地類型（例如：生產商、包裝商或質量控制實驗室）

　　距上次監(jiān)督檢查的時間（或以前從未檢查過該場地）

　　FDA合規(guī)歷史

　　國外監(jiān)管機構檢查歷史（根據(jù)FD＆C法案第809節(jié)認可的監(jiān)管機構）

　　受眾群體

　　危害信號（如現(xiàn)場警示報告FARs、生物制品偏差報告BPDR、藥品不良事件報告、召回等）

　　固有的產品風險（例如劑型、給藥途徑、無菌產品、API含量（load）、生物制品原料或制劑、治療分類、窄治療指數(shù)（NTI）藥物、緊急使用藥品）

模型管理和持續(xù)改進

　　SSM及其所使用的數(shù)據(jù)庫需經(jīng)FDA年度審查并按流程批準。通常，由CDER和ORA共同對當前版本SSM使用的方法、風險要素和權重進行評估，征求FDA業(yè)務合作伙伴意見，接受學術界專家的外部同行審計等。對評估結果與當前及預期風險要素之間的相關性進行統(tǒng)計分析后，確定需要改進、修改和加強的部分（包括更新的數(shù)據(jù)、新的數(shù)據(jù)源和/或修訂的方法），由相關職能部門人員共同組成的模型改進工作組以及指導委員會對擬變更建議進行審查。

職責分工

　　藥品質量辦公室（OPQ）下設的監(jiān)督辦公室（OS）負責執(zhí)行SSM，提供輸入SSM的生產場地和產品數(shù)據(jù)，制定場地監(jiān)督檢查清單（SSIL），跟蹤檢查進度，發(fā)布監(jiān)督行動計劃（SAP）季度報告，并負責SSM的持續(xù)評審和改進，處理監(jiān)管事務辦公室（ORA）全年所提出的生產場地移除請求等。ORA負責具體檢查任務的計劃、跟蹤和執(zhí)行等。

程序

　　運行SSM并生成SSIL

　?。?）OS針對當前使用的生產場地目錄，按照已批準的風險要素和權重對生產場地進行打分、排序，生成列表SSIL。

　　（2）OS對列表進行質量控制評估。重點評估以下內容：

　　將運行和審核過程中發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)不足之處（data deficiencies）發(fā)給相應的數(shù)據(jù)收集者要求解決；

　　如果最近一次生產場地檢查結果為尚未決定或最終判定為官方強制整改（OAI），則該類別生產場地列表需由ORA、OS和OC共同審核，并從常規(guī)檢查計劃清單中移除（OAI生產場地的復查屬強制執(zhí)行）；

　　處于進口禁令狀態(tài)的生產場地需從常規(guī)檢查計劃中移除；

　　任何新注冊的或以前沒有接受過常規(guī)檢查的生產場地，通常會在30天內安排檢查或啟動有因檢查。對于新生產場地需由OS與ORA一同確認其是否在常規(guī)檢查計劃內。

　?。?）通過SAP與ORA共享SSIL。

　　跟蹤計劃和實施檢查

　?。?）ORA按照SSIL制定檢查任務具體方案并實施檢查。

　?。?）OS負責跟蹤已完成的檢查任務并通過SAP提供季度更新數(shù)據(jù)。

　　調整計劃，即ORA可以要求將生產場地從檢查計劃清單（SSIL）中刪除

　?。?）OS負責調查調整檢查計劃的理由。

　　（2）如果調整的理由是該場地最近一次CGMP檢查發(fā)生在SSIL生成之后，那么經(jīng)確認該檢查確實已完成，則可以將該場地從SSIL中刪除。

　?。?）如果調整理由是生產場地運營狀態(tài)發(fā)生變更（例如場地已經(jīng)停產），或者是由于FDA得到的信息與生產場地的聲明存在差異（例如，生產場地聲稱將不再生產銷往美國市場的藥品），只要經(jīng)OS調查確認FDA的相關信息需要更正且生產場地的信息是正確的，那么調整就可以執(zhí)行。

　　原文刊登于《國際藥品檢查動態(tài)研究》第3卷 第5期 （總第14刊），2018，P1

(責任編輯：)