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國(guó)外前沿療法藥物的現(xiàn)狀

　　歐洲

　　截至2020年底，已獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)上市并在售的前沿療法藥物（ATMPs）共計(jì)12個(gè)，其中包括8個(gè)基因療法藥物，2個(gè)細(xì)胞療法藥物，2個(gè)組織工程產(chǎn)品；另有5個(gè)獲批上市的ATMPs出于商業(yè)因素已經(jīng)退出市場(chǎng)。

　　美國(guó)

　　截至2021年6月15日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）共批準(zhǔn)了21個(gè)細(xì)胞和基因療法產(chǎn)品，其中最具影響力的是Kymriah。2017年9月，Kymriah成為全球首個(gè)獲得批準(zhǔn)的嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）藥物，用于治療25歲以下復(fù)發(fā)性或難治性B-細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者。這是人類癌癥治療史上第一個(gè)以細(xì)胞工程為基礎(chǔ)的前沿療法藥物，具有劃時(shí)代意義。

　　日本

　　由人體細(xì)胞、基因或組織制造的醫(yī)藥產(chǎn)品在日本被歸類為再生醫(yī)療產(chǎn)品（RMPS）。截止2020年底，作為亞洲干細(xì)胞藥品研發(fā)最為積極的科技強(qiáng)國(guó)之一，日本已經(jīng)有2個(gè)干細(xì)胞藥物獲批上市，并取得了良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。其中日本JCR制藥公司上市的Temcell每袋定價(jià)86萬(wàn)日元（約合5萬(wàn)元人民幣），商業(yè)化狀況良好，2020年之前該產(chǎn)品的銷售額預(yù)計(jì)為35億日元。除了這些干細(xì)胞藥物外，日本還有條件批準(zhǔn)了3款RMPS上市。

國(guó)外前沿療法藥物的監(jiān)管機(jī)構(gòu)

　　歐洲

　　為了有效監(jiān)管ATMPs，2007年，歐盟在EMA原有的6個(gè)委員會(huì)之外正式成立前沿療法委員會(huì)（CAT），CAT依據(jù)1394/2007號(hào)（EC）法規(guī)對(duì)ATMPs的質(zhì)量、有效性和安全性進(jìn)行科學(xué)評(píng)估，并對(duì)相關(guān)領(lǐng)域的科學(xué)進(jìn)展進(jìn)行同步追蹤。CAT是一個(gè)跨學(xué)科的組織，委員的專業(yè)背景涉及細(xì)胞治療、基因治療、組織工程、生物工程、醫(yī)療設(shè)備、藥物警戒、風(fēng)險(xiǎn)管理、倫理學(xué)等與前沿治療藥物，除上述專家委員外，CAT的成員中還有臨床醫(yī)師代表和患者代表。CAT在ATMPs的審評(píng)中處于核心地位，通常CAT會(huì)將審評(píng)觀點(diǎn)傳遞給人用藥品委員會(huì)（CHMP），CHMP再根據(jù)CAT的觀點(diǎn)決定是否推薦EMA批準(zhǔn)該藥品。除此之外，CAT還有如下作用：給予ATMPs分類建議，評(píng)價(jià)中小企業(yè)的ATMPs質(zhì)量和真實(shí)世界數(shù)據(jù)認(rèn)證申請(qǐng)，以及負(fù)責(zé)ATMPs上市后監(jiān)管的科學(xué)建議。

　　此外，EMA專門設(shè)有科學(xué)咨詢工作組（SAWP）來(lái)處理和ATMPs有關(guān)的科學(xué)問(wèn)題，該工作組由歐盟的成員國(guó)監(jiān)管部門（NCA）組成，負(fù)責(zé)相關(guān)方的科學(xué)咨詢和適度溝通。EMA的另一項(xiàng)舉措是創(chuàng)新工作組（ITF），ITF根據(jù)需要，可從相關(guān)委員會(huì)和工作組聘請(qǐng)專家，在ATMPs研發(fā)初期就和申辦人進(jìn)行交流，并持續(xù)了解ATMPs的研發(fā)進(jìn)展，從而為其評(píng)估做好準(zhǔn)備。

　　美國(guó)

　　在美國(guó)，生物制品評(píng)價(jià)和研究中心（CBER）負(fù)責(zé)對(duì)生物制品的監(jiān)管，范圍包含了血液和血液制品，以及來(lái)自生物有機(jī)體的藥物等。除了生物制品，CBER還負(fù)責(zé)某些與血液或細(xì)胞產(chǎn)品相關(guān)的裝置。CBER下設(shè)的細(xì)胞、組織和基因治療辦公室（OCTGT）是負(fù)責(zé)包括干細(xì)胞在內(nèi)的各種再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品審評(píng)的核心部門，OCTGT審評(píng)產(chǎn)品的范圍包括干細(xì)胞和干細(xì)胞衍生產(chǎn)品、體細(xì)胞治療、治療性疫苗和免疫治療產(chǎn)品、基因治療、組織和組織產(chǎn)品，以及部分與醫(yī)療器械組合的產(chǎn)品。2016年，F(xiàn)DA在OCTGT的基礎(chǔ)上組建了組織和前沿療法辦公室（OTAT），以監(jiān)管基因治療、腫瘤疫苗、異種移植、干細(xì)胞、人體移植組織、組合產(chǎn)品、生物工程組織和部分醫(yī)療器械。

　　日本

　　日本前沿療法藥物的監(jiān)管機(jī)構(gòu)是藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）。2012年5月，PDMA成立了科學(xué)委員會(huì)，科學(xué)委員會(huì)的成員由醫(yī)學(xué)（含牙科）、藥學(xué)、工程學(xué)等領(lǐng)域的外部專家構(gòu)成，旨在通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒ㄟ\(yùn)用前沿科學(xué)技術(shù)來(lái)評(píng)估包含干細(xì)胞在內(nèi)的再生醫(yī)學(xué)等創(chuàng)新產(chǎn)品。同年，日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）啟動(dòng)“創(chuàng)新藥物、醫(yī)療器械和再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品實(shí)際應(yīng)用項(xiàng)目”，以促進(jìn)PMDA和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)合作，共同起草對(duì)于RMPS等創(chuàng)新藥物評(píng)價(jià)的監(jiān)管指導(dǎo)文件。

前沿療法藥物的審評(píng)審批

　　歐洲

　　歐盟藥品監(jiān)管框架主要在2001/83/EC號(hào)指令的基礎(chǔ)上建立，并通過(guò)其他法規(guī)和指令（例如ATMPs法規(guī)和關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)、藥品生產(chǎn)、孤兒藥產(chǎn)品、兒科研究的指令）建立其原則。監(jiān)管框架由EMA與歐盟成員國(guó)的國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)聯(lián)合實(shí)施。對(duì)于ATMPs而言，根據(jù)前沿療法藥品法規(guī)，其監(jiān)管框架主要由集中程序、2009/120/EC以及ATMPs分類程序構(gòu)成。集中程序是指與歐盟成員國(guó)相互認(rèn)可程序（MRP）和分權(quán)程序（DCP）對(duì)應(yīng)的審批程序，集中程序要求某些藥品的上市許可申請(qǐng)由適當(dāng)?shù)腅MA委員會(huì)而非國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估，ATMPs與其他治療艾滋病、癌癥、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、病毒性疾病、自身免疫疾病和其他免疫缺陷疾病、罕見(jiàn)病用藥的都必須經(jīng)由EMA的集中程序。集中程序通過(guò)授予上市許可持有人（MAH）上市許可，負(fù)責(zé)ATMPs在市場(chǎng)上的投放和維護(hù)。

　　根據(jù)歐盟藥品監(jiān)管框架，ATMPs的上市許可通過(guò)三種方式授予：標(biāo)準(zhǔn)上市許可（MA）、附條件的上市許可(CMA)或特殊情況下的上市許可(ECMA)。ATMPs所申請(qǐng)的上市許可類型取決于開(kāi)發(fā)過(guò)程中獲得的臨床數(shù)據(jù)和/或藥物是否能夠滿足空缺的醫(yī)療需求。

　　EMA于2016年3月啟動(dòng)了優(yōu)先藥物制度（PRIME），旨在加快和優(yōu)化歐盟范圍內(nèi)該類藥物的發(fā)展。優(yōu)先藥物是指那些可以滿足空缺的醫(yī)療需求，比現(xiàn)有治療方案具備更多優(yōu)勢(shì)，或?qū)θ狈χ委熯x擇的患者提供幫助的藥物。優(yōu)先藥物還可以獲得附條件上市許可資格，并且在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，CHMP也可以對(duì)其進(jìn)行評(píng)估，以供同情使用。優(yōu)先審評(píng)計(jì)劃的基礎(chǔ)是加強(qiáng)相互作用，使符合優(yōu)先藥物要求的研發(fā)人員與EMA之間盡早進(jìn)行對(duì)話，從而優(yōu)化開(kāi)發(fā)計(jì)劃，加速上市許可申請(qǐng)，以便盡早為患者提供新的有效治療。在目前所有進(jìn)入優(yōu)先評(píng)審計(jì)劃的藥品中，超過(guò)40%是ATMPs，這也表明了ATMPs在迎合未被滿足的醫(yī)療需求方面起到重要作用。考慮到這些優(yōu)先評(píng)審計(jì)劃中有很大一部分是由中小型企業(yè)（SME）開(kāi)發(fā)的，在申報(bào)過(guò)程中他們往往缺乏相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。針對(duì)這一情況，EMA對(duì)中小企業(yè)ATMPs的質(zhì)量和非臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行特殊認(rèn)證。該認(rèn)證僅需90天，在中小企業(yè)在進(jìn)行投入巨大的臨床試驗(yàn)前開(kāi)展，依據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)對(duì)研發(fā)成功幾率進(jìn)行判斷，從而避免浪費(fèi)和公眾利益的受損。在獲批上市后，EMA還采取措施對(duì)ATMPs進(jìn)行持續(xù)監(jiān)控，監(jiān)控措施包括了，監(jiān)管建議、上市后措施（PAMS）、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃(RMP)和患者登記。

　　美國(guó)

　　FDA根據(jù)《公共衛(wèi)生服務(wù)法》（PHS）以及細(xì)胞和組織產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的高低，將產(chǎn)品分為低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)兩類，分別受PHS第361章及351章管理。低風(fēng)險(xiǎn)類產(chǎn)品是指僅經(jīng)過(guò)最小操作的，含有或包含擬用于植入、移植、輸注或轉(zhuǎn)移到人類受體的人類細(xì)胞或組織，這類細(xì)胞或組織可以直接在醫(yī)院進(jìn)行臨床使用；高風(fēng)險(xiǎn)類產(chǎn)品則必須向FDA提交生物制劑許可證申請(qǐng)（BLA）并經(jīng)過(guò)FDA的審批才能上市，F(xiàn)DA對(duì)其進(jìn)行采取類似于ATMPs的方式進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)管。

　　2016年12月美國(guó)正式頒布了《21世紀(jì)治愈法》，被定義為細(xì)胞療法、治療組織工程產(chǎn)品、人體細(xì)胞和組織產(chǎn)品，使用該療法或產(chǎn)品的任何組合產(chǎn)品也可能獲得再生醫(yī)學(xué)前沿療法產(chǎn)品（RMAT）資格。獲得RMAT資格的產(chǎn)品可同時(shí)享受FDA的突破性療法（BTD）和快速通道(Fast Track)的所有優(yōu)惠政策，得到FDA對(duì)于藥物開(kāi)發(fā)的密集指導(dǎo)，包括能夠與FDA的資深專家開(kāi)展早期互動(dòng)，加速審批和滿足審批后要求對(duì)潛在的BLA優(yōu)先審查和其他加快開(kāi)發(fā)和審查的措施。

　　截至2021年6月，F(xiàn)DA除批準(zhǔn)21項(xiàng)細(xì)胞和基因療法產(chǎn)品外，還通過(guò)RMAT認(rèn)定了33種細(xì)胞和基因療法產(chǎn)品。定義RMAT的好處在于，它使FDA批準(zhǔn)的前沿療法藥物與其他具有快速通道和突破性療法認(rèn)定的藥物享受同等優(yōu)惠政策。突破性療法認(rèn)定與EMA的優(yōu)先藥物認(rèn)定類似，與優(yōu)先審評(píng)和加速批準(zhǔn)一起構(gòu)成了FDA嚴(yán)重疾病加速計(jì)劃的一部分，可用于有醫(yī)療需求缺口的藥物。

　　日本

　　作為再生醫(yī)學(xué)舉國(guó)體制的代表，日本建立了較為完善的監(jiān)管體系。2013年，在認(rèn)識(shí)到原有監(jiān)管體制對(duì)于細(xì)胞治療領(lǐng)域的缺失后，日本開(kāi)始對(duì)《藥事法》進(jìn)行大幅修訂，將其改名為《藥品、醫(yī)療器械和其他產(chǎn)品法》（《PMD法》），并于2014年11月實(shí)施。該法案將細(xì)胞治療、基因治療、組織工程獨(dú)立于藥物、醫(yī)療器械的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品單獨(dú)監(jiān)管。同時(shí)為了確保再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的安全性，日本專門推出了《再生醫(yī)學(xué)安全法案》，該法案也促使日本成為全球干細(xì)胞及再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品上市最快的國(guó)家之一。

　　在日本再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管框架中，《再生醫(yī)學(xué)安全法》負(fù)責(zé)監(jiān)管安全性、有效性尚未明確的細(xì)胞修飾醫(yī)療技術(shù)，其中醫(yī)院和診所是監(jiān)管的核心，MHLW強(qiáng)制要求診療機(jī)構(gòu)提交臨床試驗(yàn)計(jì)劃。而《PMD法》負(fù)責(zé)監(jiān)管所有生產(chǎn)和銷售再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品和細(xì)胞治療產(chǎn)品（包含干細(xì)胞藥物在內(nèi)）的公司，只要有第三方企業(yè)參與干細(xì)胞的基因操作、加工制備、生產(chǎn)銷售等，均受到MHLW和PMDA嚴(yán)格的監(jiān)管。因此，日本的干細(xì)胞監(jiān)管機(jī)制也是一種“雙軌制”。此外，《PMD法》創(chuàng)造性地規(guī)定PMDA和MHLW對(duì)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品提供一個(gè)快速審批的系統(tǒng)，即條件/時(shí)間限制性上市許可。當(dāng)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的適應(yīng)癥是危及生命的疾病時(shí)，在確認(rèn)安全、消費(fèi)者知情同意和可預(yù)測(cè)效果的前提下，該再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品將在給定的條件和時(shí)限內(nèi)取得上市許可，此種方式明顯區(qū)別于常規(guī)批準(zhǔn)途徑，有利于再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品在一定條件下得到快速審批，大大加快了產(chǎn)品臨床應(yīng)用的進(jìn)程，以讓患者獲得及時(shí)和規(guī)范的產(chǎn)品。條件/時(shí)間限制性上市許可的時(shí)間最長(zhǎng)為七年，在證明細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)和應(yīng)用的有效性之后，產(chǎn)品可以申請(qǐng)正式上市，在七年時(shí)間到期后再次提出上市申請(qǐng)或退出市場(chǎng)。2018年，日本通過(guò)條件/時(shí)間限制性上市許可的方式批準(zhǔn)治療脊髓損傷的Stemirac有條件上市。對(duì)于再生醫(yī)學(xué)之類的創(chuàng)新性產(chǎn)品，在符合能滿足空缺的醫(yī)療需求等條件下，PMDA還推出了優(yōu)先審評(píng)系統(tǒng)Sakigake（日語(yǔ)意思是“先驅(qū)”）認(rèn)定，這與EMA的PRIME和FDA的BTD相似，都是為了促進(jìn)干細(xì)胞等再生醫(yī)學(xué)藥物的快速授權(quán)。

(責(zé)任編輯：馮玉浩)